Une étude pourrait faire progresser les thérapies génétiques pour la cécité et d’autres lésions du système nerveux central –

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  • Travaillant avec des poissons, des oiseaux et des souris, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine rapportent de nouvelles preuves que la capacité naturelle de certains animaux à faire repousser les neurones n’est pas manquante, mais est plutôt inactivée chez les mammifères. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que certaines voies génétiques qui permettent à de nombreux poissons et autres animaux à sang froid de réparer des neurones oculaires spécialisés après une blessure restent également présentes chez les mammifères, mais sont désactivées, bloquant la régénération et la guérison.

    Une description de l’étude, publiée en ligne par la revue Science le 1er octobre, offre une meilleure compréhension de la manière dont les gènes qui contrôlent la régénération sont conservés à travers les espèces, ainsi que de leur fonctionnement. Cela peut aider les scientifiques à développer des moyens de cultiver des cellules perdues en raison de la cécité héréditaire et d’autres maladies neurodégénératives.

    «Dans l’ensemble, nos recherches indiquent que le potentiel de régénération existe chez les mammifères, y compris les humains, mais une certaine pression évolutive l’a désactivé», déclare Seth Blackshaw, Ph.D., professeur de neurosciences à la Johns Hopkins University School of Medicine. «En fait, la régénération semble être le statut par défaut, et la perte de cette capacité s’est produite en plusieurs points de l’arbre évolutionnaire», dit-il.

    Pour l’étude, l’équipe de Blackshaw s’est concentrée sur les cellules de soutien à l’arrière de l’œil. Chez le poisson zèbre, un modèle de laboratoire standard dont le génome a été bien défini, ces cellules, connues sous le nom de Müller glia, répondent et réparent la rétine photosensible en faisant croître de nouvelles cellules dans le système nerveux central appelées neurones. En plus de la repousse des tissus oculaires, les capacités de régénération du poisson zèbre s’étendent à d’autres parties du corps, y compris les nageoires, la queue et certains organes internes.

    La rétine est un bon terrain d’essai pour cartographier l’activité génétique, explique Blackshaw, car elle contient des structures communes à d’autres cellules du système nerveux. Dans des études antérieures, en outre, les scientifiques ont constaté que les réseaux génétiques de la rétine sont bien conservés entre les espèces, de sorte que des comparaisons entre les poissons, les oiseaux, les souris et même les humains sont possibles.

    Pour les nouvelles expériences, les chercheurs de Johns Hopkins ont créé des lésions rétiniennes chez le poisson zèbre, les poulets et les souris. Ensuite, ils ont utilisé des microscopes de haute puissance et un outil de cartographie génétique précédemment développé pour observer la réponse des cellules gliales de Müller.

    Blackshaw a déclaré que l’équipe avait été surprise de constater, immédiatement après la blessure, que les cellules de chacune des trois espèces se comportaient de la même manière: elles sont entrées dans un «état actif» caractérisé par l’activation de gènes spécifiques, dont certains contrôlent l’inflammation.

    Cet état actif, dit Blackshaw, aide principalement à contenir la blessure et à envoyer des signaux aux cellules du système immunitaire pour lutter contre les envahisseurs étrangers tels que les bactéries, ou pour nettoyer les tissus brisés.

    Au-delà de cette étape, cependant, les réponses de l’espèce ont divergé.

    Chez le poisson zèbre, Müller glia actif a commencé à activer un réseau de facteurs de transcription qui contrôlent quels gènes sont «activés» et «désactivés». Dans l’expérience actuelle, les facteurs de transcription NFI ont activé des gènes liés à la maturité cellulaire, renvoyant les cellules gliales de Müller en période de développement à un état plus primitif, ce qui leur permet ensuite de se développer en de nombreux types de cellules différents. La glie de Müller s’est alors «différenciée» en nouvelles cellules pour remplacer celles perdues à cause d’une blessure.

    En revanche, l’équipe de recherche a constaté que les poulets dont la rétine est endommagée n’activent qu’une partie des «commutateurs de contrôle des gènes» du facteur de transcription qui sont activés chez le poisson zèbre. Ainsi, les poulets ont beaucoup moins de capacité à créer une nouvelle glie de Müller et d’autres neurones dans l’œil après une blessure.

    Enfin, les chercheurs ont examiné la réponse aux blessures chez les souris. Les souris partagent la grande majorité de leur ADN avec les humains et leurs yeux sont similaires aux yeux humains. Les chercheurs ont découvert que la glie de Müller blessée chez la souris est restée dans le premier état «actif» pendant plusieurs jours, bien plus longtemps que les huit à 12 heures pendant lesquelles le poisson zèbre est dans cet état, et n’a pourtant jamais acquis la capacité de fabriquer de nouveaux neurones.

    Müller glia dans les trois espèces exprime également des niveaux élevés de facteurs de transcription du facteur nucléaire I (NFI), mais les éteint rapidement après une blessure. Chez la souris, cependant, les gènes NFI sont réactivés peu de temps après et bloquent activement la glie de Müller de générer des neurones.

    Les chercheurs ont découvert, à leur grande surprise, disent-ils, que les mêmes gènes qui permettaient aux cellules de poisson zèbre de se régénérer étaient «amorcés et prêts à l’emploi» dans l’œil de la souris, mais que le facteur de transcription «on» n’était jamais activé. Au lieu de cela, les facteurs NFI bloquent activement le potentiel de régénération des cellules.

    Blackshaw soupçonne que les animaux ayant un potentiel plus élevé de développer des maladies dans le cerveau et d’autres tissus neurologiques peuvent avoir perdu cette capacité au cours du temps de l’évolution à aider à protéger et à stabiliser d’autres cellules cérébrales. «Par exemple, nous savons que certains virus, bactéries et même parasites peuvent infecter le cerveau. Cela pourrait être désastreux si les cellules cérébrales infectées étaient autorisées à se développer et à propager l’infection à travers le système nerveux», explique Blackshaw.

    Désormais équipés d’une carte plus détaillée de la réponse cellulaire aux lésions neuronales et à la repousse, les scientifiques pourraient être en mesure de trouver un moyen d’activer les capacités de régénération cachées dans l’ADN humain, dit Blackshaw.

    Vidéo: https://www.youtube.com/watch?v=9mooOuYbd6c&feature=emb_logo

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