Cellules reprogrammées pour fabriquer des polymères synthétiques ; les rendant également résistants aux virus : les scientifiques créent des cellules – avec un génome synthétique – et leur demandent de fabriquer pour la première fois des polymères à partir de blocs de construction artificiels ; les nouvelles bactéries sont également résistantes aux infections virales –

L’étude, dirigée par des scientifiques du Laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council (MRC), à Cambridge, au Royaume-Uni, a également révélé que le génome synthétique rendait la bactérie entièrement résistante à l’infection par des virus.

Les scientifiques affirment que leurs recherches pourraient conduire au développement de nouveaux polymères – de grosses molécules composées de nombreuses unités répétitives, telles que des protéines, des plastiques et de nombreux médicaments, y compris des antibiotiques – et faciliter la fabrication de médicaments de manière fiable en utilisant des bactéries.

La recherche, publiée aujourd’hui dans la revue La science, s’appuie sur les précédents travaux révolutionnaires de l’équipe lorsque, en 2019, ils ont développé de nouvelles techniques pour créer le plus grand génome synthétique jamais créé – en construisant l’intégralité du génome de la bactérie Escherichia coli (E.coli) à partir de zéro.

Utilisation des processus naturels de fabrication de protéines des cellules

L’objectif des scientifiques était d’utiliser leur nouvelle technologie pour créer la première cellule capable d’assembler des polymères entièrement à partir de blocs de construction introuvables dans la nature.

Les protéines étant un type de polymère, les scientifiques ont donc cherché à fabriquer des polymères artificiels en exploitant les processus naturels de fabrication de protéines des cellules.

Le code génétique indique à une cellule comment fabriquer des protéines, qui sont construites en réunissant des chaînes de blocs de construction naturels, appelés acides aminés.

Le code génétique de l’ADN est composé de quatre bases, représentées par les lettres : A, T, C et G. Les quatre lettres de l’ADN sont « lues » par groupes de trois lettres – par exemple « TCG » – qui sont appelé “codon”.

Chaque codon dit à la cellule d’ajouter un acide aminé spécifique à la chaîne – elle le fait via des molécules appelées « ARNt ». Chaque codon possède un ARNt spécifique qui le reconnaît et lui ajoute l’acide aminé correspondant, par exemple : l’ARNt qui reconnaît le codon ‘TCG’, apporte l’acide aminé sérine.

Avec quatre lettres en groupes de trois, il y a 64 combinaisons de lettres possibles ; cependant, il n’y a que 20 acides aminés naturels différents que les cellules utilisent couramment. Ainsi, plusieurs codons différents peuvent être synonymes — ils codent tous pour le même acide aminé — par exemple : TCG, TCA, AGC et AGT codent tous pour la sérine.

Il existe également des codons qui indiquent à une cellule quand arrêter de produire une protéine, tels que TAG et TAA.

Réécrire le génome entier

Lorsqu’en 2019, l’équipe du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC a créé le premier génome entier synthétisé de toutes pièces pour la bactérie couramment étudiée, E. coli, elle en a également profité pour simplifier son génome.

Ils ont remplacé certains des codons par leurs synonymes : ils ont supprimé chaque instance de TCG et TCA et les ont remplacés par les synonymes AGC et AGT.

Ils ont également supprimé chaque instance du codon « stop » TAG et l’ont remplacé par son synonyme TAA.

Les bactéries modifiées n’avaient plus les codons TCG, TCA et TAG dans leur génome, mais elles pouvaient encore fabriquer des protéines normales et vivre et se développer.

Résistant aux virus

Maintenant, dans leurs dernières recherches, les scientifiques ont encore modifié les bactéries pour éliminer les molécules d’ARNt qui reconnaissent les codons TCG et TCA. Cela signifie que – même s’il y a des codons TCG ou TCA dans le code génétique – la cellule n’a plus la molécule qui peut lire ces codons.

Ceci est fatal pour tout virus qui essaie d’infecter la cellule, car les virus se répliquent en injectant leur génome dans une cellule et en détournant la machinerie de la cellule. Les génomes des virus contiennent encore beaucoup de codons TCG, TCA et TAG, mais il manque aux bactéries modifiées les ARNt pour lire ces codons.

Lorsque la machinerie de la bactérie modifiée essaie de lire le génome du virus, elle échoue à chaque fois qu’elle atteint un codon TCG, TCA ou TAG.

Dans cette étude, les chercheurs ont infecté leurs bactéries avec un cocktail de virus. Les bactéries normales non modifiées ont été tuées par les virus, mais les bactéries modifiées étaient résistantes à l’infection et ont survécu.

Rendre les bactéries résistantes aux virus pourrait rendre la fabrication de certains types de médicaments plus fiable et moins chère. De nombreux médicaments – par exemple, les médicaments à base de protéines, tels que l’insuline, et les vaccins à base de polysaccharides et de sous-unités protéiques – sont fabriqués par des bactéries en croissance qui contiennent des instructions pour produire le médicament.

Le professeur Jason Chin, du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC, qui a dirigé l’étude, a déclaré : « Si un virus pénètre dans les cuves de bactéries utilisées pour fabriquer certains médicaments, il peut détruire l’ensemble du lot. Nos cellules bactériennes modifiées pourraient surmonter ce problème. en étant complètement résistant aux virus. Parce que les virus utilisent le code génétique complet, les bactéries modifiées ne pourront pas lire les gènes viraux.

Usines vivantes de polymères synthétiques

En créant des bactéries avec des génomes synthétiques qui n’utilisent pas certains codons, les chercheurs ont libéré ces codons pour qu’ils soient disponibles pour être utilisés à d’autres fins, telles que le codage de blocs de construction synthétiques, appelés monomères.

Le professeur Chin a déclaré : « Ce système nous permet d’écrire un gène qui code les instructions pour fabriquer des polymères à partir de monomères qui n’existent pas dans la nature.

“Ces bactéries peuvent être transformées en usines renouvelables et programmables qui produisent une large gamme de nouvelles molécules aux propriétés nouvelles, qui pourraient avoir des avantages pour la biotechnologie et la médecine, notamment la fabrication de nouveaux médicaments, tels que de nouveaux antibiotiques.”

« Nous aimerions utiliser ces bactéries pour découvrir et construire de longs polymères synthétiques qui se replient en structures et peuvent former de nouvelles classes de matériaux et de médicaments. Nous étudierons également les applications de cette technologie pour développer de nouveaux polymères, tels que les plastiques biodégradables, qui pourrait contribuer à une bioéconomie circulaire.

Ils ont conçu les bactéries pour produire des ARNt couplés à des monomères artificiels, qui ont reconnu les codons nouvellement disponibles (TCG et TAG).

Ils ont inséré des séquences génétiques avec des chaînes de codons TCG et TAG dans l’ADN de la bactérie. Ceux-ci ont été lus par les ARNt altérés, qui ont assemblé des chaînes de monomères synthétiques dans la séquence définie par la séquence de codons dans l’ADN.

Les cellules ont été programmées pour enchaîner les monomères dans différents ordres en changeant l’ordre des codons TCG et TAG dans la séquence génétique.

Des polymères composés de différents monomères ont également été fabriqués en changeant les monomères couplés aux ARNt.

Les chercheurs ont pu créer des polymères composés d’un maximum de huit monomères enchaînés. Ils ont joint les extrémités de ces polymères pour former des macrocycles – un type de molécule qui constitue la base de certains médicaments, tels que certains antibiotiques et médicaments anticancéreux.

Dans cette étude, les monomères synthétiques étaient liés entre eux par les mêmes liaisons chimiques qui unissent les acides aminés dans les protéines, mais les chercheurs étudient comment élargir la gamme de liaisons pouvant être utilisées dans les nouveaux polymères.

Le Dr Megan Dowie, responsable de la médecine moléculaire et cellulaire au Medical Research Council, qui a financé l’étude, a déclaré : « Le travail de pionnier du Dr Chin dans l’expansion du code génétique est un exemple vraiment passionnant de la valeur de l’engagement à long terme du MRC envers la science de la découverte. . Des recherches comme celle-ci, en biologie synthétique et technique, ont un potentiel énorme pour un impact majeur dans la biopharmacie et d’autres environnements industriels. “