Désormais, les scientifiques peuvent cribler efficacement des milliards de composés chimiques pour trouver de nouvelles thérapies médicamenteuses efficaces –

Des chercheurs de l’USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences ont créé un processus qui augmente les chances de trouver des médicaments efficaces en une fraction du temps et à un coût nettement inférieur à celui des méthodes actuelles de découverte de médicaments.

La recherche a été publiée le 15 décembre dans la revue La nature.

Réfléchir à de nouvelles thérapies médicamenteuses efficaces

Les scientifiques qui travaillent à la création de nouveaux médicaments sont à la fois des résolveurs de casse-tête et des ouvriers du bâtiment.

Après avoir scruté une cellule et identifié une protéine qui, si manipulée, pourrait aider à soulager ou à éviter la maladie, ils recherchent des molécules chimiques avec une forme et une taille spécifiques, ainsi que les bonnes caractéristiques, pour s’adapter à une poche cible sur cette protéine.

Puisqu’ils se limitent généralement à cribler quelques millions de molécules existantes qui sont disponibles “en stock” auprès des fournisseurs, l’ajustement qui en résulte est généralement approximatif et inégal. Ainsi, comme les sculpteurs moléculaires, ils prennent une première allumette, découpent certaines de ses parties chimiques et les remplacent par d’autres parties pour façonner une molécule « optimisée » qui se lie mieux à la cible protéique, la neutralisant ou la retournant contre la maladie.

Ce processus – effectué principalement manuellement en laboratoire – nécessite généralement des ressources importantes sur des années d’essais et d’erreurs, et même dans ce cas, il ne parvient souvent pas à produire un médicament utile. Cependant, les nouvelles technologies chimiques et informatiques sont sur le point de changer la donne.

Puisant dans un pool de centaines de milliers de blocs de construction chimiques appelés synthons, les chimistes ont d’abord appris à utiliser des réactions simples et fiables pour “cliquer” ensemble deux ou trois synthons à la fois pour créer plusieurs milliards de molécules de toute forme et caractéristique chimique. Cela leur a permis de créer ensuite des catalogues virtuels de composés « facilement disponibles pour la synthèse » – que les chimistes appellent « Espace RÉEL » – qui sont très susceptibles d’inclure des molécules qui ont une bien meilleure adaptation initiale à la cible protéique.

Cependant, la recherche d’un bon ajustement initial dans des bibliothèques de cette taille énorme crée un problème en soi : faire toutes les molécules et tester leur ajustement à la cible dans le monde réel exigerait que chaque chimiste du monde travaille plusieurs vies. Même l’utilisation d’outils informatiques modernes pour passer au peigne fin la pile virtuelle de molécules, actuellement d’environ 20 milliards et en croissance rapide, est extrêmement lourde et coûteuse, créant un nouveau goulot d’étranglement important pour la découverte de médicaments.

Entrez Vsevolod “Seva” Katritch, professeur agrégé de biologie et de chimie quantitatives et computationnelles à l’USC Dornsife et à l’USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

Katritch dirige un groupe de chercheurs qui a développé une nouvelle approche de criblage qui contourne le problème de la taille de la bibliothèque en n’ayant jamais à construire la bibliothèque complète. Au lieu de cela, ils travaillent directement avec les synthons, les blocs de construction virtuels de la bibliothèque REAL Space, pour assembler efficacement les meilleures molécules qui correspondent à la cible.

Un moyen meilleur, plus rapide et moins cher de construire une molécule de médicament

La nouvelle méthode, baptisée “V-SYNTHES” (abréviation de “Virtual Synthon Hierarchical Enumeration Screening”), utilise une fraction du temps et des ressources informatiques par rapport aux autres algorithmes de criblage virtuel des bibliothèques REAL Space.

Au lieu de cribler des milliards de molécules entièrement pré-construites, V-SYNTHES commence par passer au crible la bibliothèque beaucoup plus petite de synthons pour trouver ceux qui correspondent à une partie de la poche cible de la protéine.

Les synthons avec une bonne correspondance dans une partie de la poche sont ensuite “cliqués” avec d’autres synthons qui peuvent s’adapter à l’autre partie.

La répétition de ce processus en ajoutant des morceaux permet aux chercheurs de construire des molécules complètes et de vérifier leur ajustement dans la poche cible étape par étape, facilitant grandement la recherche de médicaments efficaces.

Pour tester V-SYNTHES, Katritch et son équipe, dirigées par Anastasiia Sadybekov, chercheuse postdoctorale de l’USC Dornsife et Arman Sadybekov, anciennement de l’USC Dornsife et maintenant de la société de découverte de médicaments Schrodinger, se sont d’abord concentrés sur les récepteurs cannabinoïdes.

Les récepteurs cannabinoïdes, présents dans tout le corps, sont connus pour médier les effets de la marijuana, mais ils sont également des cibles clés pour le soulagement de la douleur et des maladies telles que le cancer, la sclérose en plaques et les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

En recherchant dans les bibliothèques de synthons développées par la société chimique Enamine, V-SYNTHES était plus de 5 000 fois plus rapide que les algorithmes standard pour trouver des molécules de type médicament qui pourraient cibler sélectivement les récepteurs cannabinoïdes.

De plus, lorsque les candidats médicaments prédits ont été synthétisés puis testés en laboratoire, le nombre qui a réellement fonctionné – c’est-à-dire ceux qui ont effectivement lié et bloqué les récepteurs cannabinoïdes – était le double de celui des candidats suggérés par les algorithmes de recherche standard.

En répétant la recherche pour trouver d’autres molécules similaires à leur première série de meilleurs résultats, le laboratoire de Katritch a identifié des molécules encore plus puissantes qui pourraient fonctionner en milieu clinique.

“V-SYNTHES a doublé notre taux de réussite et a aidé à trouver des candidats-médicaments très puissants avec des affinités de liaison cliniquement pertinentes”, a déclaré Katritch.

Katritch et son équipe ont collaboré avec Nicos Petasis, professeur de chimie et de pharmacologie à l’USC Dornsife, pour tester davantage V-SYNTHES en utilisant une autre cible protéique importante appelée ROCK1, qui est liée au cancer.

Les chercheurs notent que l’algorithme devrait fonctionner pour toute protéine cible avec une structure 3D bien caractérisée que l’algorithme peut analyser et faire correspondre à des combinaisons de synthons.

Explorer l’univers chimique en expansion

Alors que l’étude actuelle utilise V-SYNTHES pour cribler une version de la bibliothèque REAL Space d’Enamine avec 11 milliards de molécules, les chercheurs affirment qu’elle peut théoriquement être étendue à beaucoup plus d’ordres de grandeur.

Katritch a noté que la croissance rapide des bibliothèques moléculaires REAL Space rend la vitesse et l’évolutivité de ce nouvel algorithme de plus en plus précieuses.

“La bibliothèque spatiale REAL a doublé pour atteindre 21 milliards de composés en seulement un an, et ce nombre explosera combinatoirement lorsqu’il s’étendra aux molécules construites avec quatre ou cinq synthons, et pas seulement les molécules à deux ou trois synthons considérées maintenant”, a-t-il déclaré, notant la bibliothèque pourrait s’étendre à des trillions, voire des quadrillions de molécules.

“C’est un bon problème à avoir, mais nous devrons être capables de restreindre très rapidement et efficacement les choix si nous voulons trouver des candidats-médicaments viables dans cet océan de molécules”, ce pour quoi V-SYNTHES est conçu pour faire, il mentionné.

Le coût du criblage d’un plus grand nombre de combinaisons à l’aide de méthodes standard se multiplie à chaque fois qu’un autre synthon rejoint le mix. Le coût de V-SYNTHES, en revanche, augmente beaucoup plus lentement, d’un montant fixe pour chaque synthon supplémentaire.

Mais il y a place à l’amélioration, dit Katritch. Alors que le processus d’utilisation de V-SYNTHES nécessite actuellement une attention humaine considérable, l’équipe travaille actuellement à la mise à niveau de V-SYNTHES pour automatiser entièrement le processus.

Katritch vise également à utiliser V-SYNTHES pour cribler des candidats-médicaments ciblant d’autres protéines impliquées dans diverses maladies incurables, en collaboration avec des chercheurs de l’USC et d’autres institutions.

De plus, V-SYNTHES peut être mis en œuvre dans les industries biotechnologique et pharmaceutique, où la découverte de médicaments rationalisée peut bénéficier au mieux aux patients ayant besoin de thérapies nouvelles et meilleures.