Comment un petit ver mutant aide à trouver un remède contre une forme rare de cancer
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Crédit: Anil Mehta / Université de Dundee
Quand la famille Williamson de Dundee perdu leur mère Sue à cause d’un cancer rare nommé phéochromocytome en 2003, ils ne se sont pas rendu compte qu’une nouvelle dévastation allait suivre.
Sur ses quatre enfants, les jumeaux Jennie et James ont découvert qu’ils avaient également le gène défectueux qui a coupé court à la vie de leur mère. Les deux jumeaux sont atteints de tumeurs inopérables enroulées autour des vaisseaux sanguins vitaux et des nerfs dans leur cou. Le père Jo a décidé d’apparaître dans une vidéo d’engagement de recherche sur le cancer (ci-dessous) à la mémoire de sa femme et de sensibiliser le public au travail important que les chercheurs sur le cancer font pour des personnes comme ses enfants.
Nous travaillons en étroite collaboration avec la famille pour mieux comprendre la mutation génique qui cause ce cancer. Avec un consortium de chercheurs d’universités hongroises et indiennes, nous avons, pour la première fois, pu recréer le défaut de Williamson dans un minuscule ver de seulement un millimètre de long. Ces progrès sont essentiels pour mieux comprendre la mutation, et ils permettent de pointer vers des traitements possibles du cancer.
Le cancer s’appelle un phaeo. Il envoie des hormones excessives semblables à l’adrénaline dans la circulation. Phaeo est difficile à diagnostiquer car il imite des conditions telles que l’hypertension artérielle et peut tuer des patients sous anesthésie de routine.
Lorsque des symptômes apparaissent chez les jeunes, la phaéo peut être détectée par imagerie (comme l’échographie et les scanners IRM / CAT) avec un risque élevé de gènes phaeo dans leur ADN. C’est le cas dans la famille Williamson, où maman Sue était le cas index, mais est décédée d’un phaeo malin, malgré l’ablation d’une tumeur dans la vingtaine.
Et même si deux de ses enfants portent ce gène défectueux, le premier minimum d’espoir se profile maintenant à l’horizon dans la phase familiale après que la famille a décidé de trouver une approche alternative à leur mutation ADN. Le nouvel espoir fusionne la science, le hasard et un minuscule ver qui existe depuis des centaines de millions d’années.
Le ver Williamson
Le gène défectueux de la famille Williamson a modifié la structure d’une protéine appelée SDHB. SDHB a une fonction très inhabituelle qui nécessite une explication introductive de la science-fiction. dans le Retour vers le futur films, la voiture de sport DeLorean de Doc Brown, qui voyage dans le temps, est alimentée par un «condensateur de flux» alimenté à l’eau qui peut générer une puissance considérable. Imaginez maintenant que la vie humaine elle-même dépend de l’équivalent biologique d’un tel appareil qui alimente notre système interne de production d’électricité. En biologie, le SDHB est comme un condensateur de flux qui sépare le sucre que nous mangeons en hydrogène et électricité.
Ainsi, dans les Williamson, l’énigme consistait à découvrir comment un minuscule dysfonctionnement dans une instruction ADN (mutant SDHB) pouvait provoquer un cancer récurrent dans la famille. Dans le passé, les tentatives des chercheurs pour créer un modèle phaéo de souris n’ont pas permis de mieux comprendre car les souris avaient l’air en bonne santé.
Une nouvelle approche était nécessaire. Par manipulation génétique de l’ADN, notre groupe international a créé un modèle de vers de dysfonctionnement SDHB qui a fourni de nouvelles données. Nous avons choisi de modéliser la phaeo en utilisant des vers parce que l’équivalent du ver de SDHB est resté sensiblement inchangé sur des centaines de milliers d’années.
Ainsi, malgré le vaste gouffre de temps qui sépare les vers des humains modernes, la nature n’avait pas changé le modèle d’ADN pour ce «condensateur de flux» essentiel qui permet la production d’énergie nécessaire à la vie. Ce générateur d’énergie a été perfectionné il y a plus de 400 millions d’années et fonctionne toujours inchangé dans les cellules animales aujourd’hui.
Les resultats
Les résultats sont révélateurs car il était immédiatement évident que les vers mutants Williamson sont malades, stériles, petits et en forme de faucille. Il est important de noter que l’apparence modifiée peut être étudiée plus en détail en les accouplant avec d’autres vers mutants avec d’autres défauts génétiques cancérigènes. C’est en cours. En attendant, quelques conclusions peuvent être tirées.
Premièrement, la mutation de la famille Williamson ne supprime pas tout le gène SDHB dans l’ADN affecté. Cette famille a une structure «origami» tridimensionnelle pliée différemment par rapport à leur protéine SDHB, entraînée par les mauvaises instructions de leur gène SDHB mutant. La protéine Williamson SDHB est déformée, exactement là où se produit le métabolisme du carburant. Ces vers produisent également beaucoup moins de cette protéine SDHB mutante déformée. Les vers Williamson ont donc apporté quelque chose de nouveau à la nature.
Deuxièmement, les centrales à ver Williamson – ou mitochondries, la partie de la cellule qui transforme ce que nous mangeons (protéines, sucres, graisses) en énergie – utilise un mix énergétique très différent. Le SDHB normal fonctionne comme une voiture qui peut changer de source de carburant de manière transparente lorsqu’un carburant est faible. Les vers Williamson ne peuvent pas faire cela et ils ne peuvent brûler que partiellement des carburants pour se libérer acide lactique en tant que produit final «frustré» de métabolisme du glucose.
Ainsi, lorsqu’elles sont poussées à performer à leur meilleur niveau personnel, et malgré une abondance d’oxygène emprisonnée dans une minuscule cage moléculaire ou une cavité faite de fer et de protéines présentes dans toutes les mitochondries, les mitochondries Williamson ne peuvent pas maximiser efficacement leur production d’énergie.
Troisièmement, et de manière assez excitante, il est possible de tuer les vers Williamson avec des médicaments qui laissent les vers normaux indemnes. C’est là que naît un nouvel espoir car pour le moment, il n’y a pas de remède pour le cancer de Williamson. La recherche est maintenant en cours pour des médicaments utiles à tester sur les animaux, et les résultats de cette recherche signifient qu’ils pourraient maintenant être développés.
Enfin, la SDHB vient d’être trouvée anormalement contrôlée dans une grande variété de cancers courants, ce qui ajoute au potentiel de cette recherche sur le ver. Ce qui signifie que rares et communes peuvent bien être des manifestations différentes du processus du cancer.
Cet article de Anil Mehta, Lecteur honoraire en médecine expérimentale, Université de Dundee et Gordon Stewart, Professeur émérite de médecine expérimentale, UCL, est republié de La conversation sous une licence Creative Commons. Lis le article original.
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