Xencor présente les données de plusieurs programmes précliniques d’anticorps bispécifiques XmAb® et de cytokines lors de la réunion annuelle de l’AACR 2021 – Cloud Computing | Cloud Computing | Centre de données

par La Rédaction · 11 avril 2021

MONROVIA, Californie – (BUSINESS WIRE) – Xencor, Inc. (NASDAQ: XNCR), une société biopharmaceutique de stade clinique développant des anticorps monoclonaux et des cytokines pour le traitement du cancer et des maladies auto-immunes, a annoncé aujourd’hui la présentation de nouvelles données provenant de plusieurs XmAb préclinique^® programmes d’anticorps bispécifiques et son programme préclinique de cytokines IL-12-Fc lors de la réunion annuelle de l’American Association for Cancer Research (AACR), qui se tiendra pratiquement du 10 au 15 avril 2021.

“Les domaines Fc bispécifiques XmAb de Xencor permettent la conception rapide et le développement simplifié de structures protéiques contenant du Fc et sont utilisés pour créer de nouvelles plates-formes, une large gamme d’anticorps multi-spécifiques et des cytokines modifiées. À l’AACR, nous présentons des données précliniques émergentes issues de programmes précoces qui mettent en évidence le potentiel de notre plate-forme CD28 et du format d’anticorps bispécifique XmAb 2 + 1, ainsi que de notre cytokine IL-12 plus avancée, qui s’appuie sur nos travaux antérieurs avec l’IL -15 et IL-2 », a déclaré John Desjarlais, Ph.D., vice-président senior et directeur scientifique de Xencor. “En 2021, nous prévoyons de soumettre un IND pour XmAb819, notre principal anticorps bispécifique XmAb 2 + 1 CD3 ciblant ENPP3, et de lancer une étude de phase 1 au début de 2022. Nous progressons également grâce au développement préclinique de notre candidat principal CD28 en propriété exclusive, un B7- Anticorps bispécifique H3 x CD28 conçu pour être évalué pour le traitement de patients atteints d’une gamme de tumeurs solides. »

Les présentations par affiches seront archivées sous «Événements et présentations» dans la section Investisseurs du site Web de la Société à l’adresse www.xencor.com.

Plateforme de cytokines d’ingénierie XmAb

Résumé 1743, «Les fusions Fc hétérodimériques IL12 conçues pour une puissance réduite présentent une forte activité antitumorale et un index thérapeutique amélioré par rapport aux agents IL12 natifs »

L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire puissante produite par des cellules présentatrices d’antigène activées, et elle conduit à la prolifération des cellules T et des cellules NK et à une cytotoxicité accrue grâce à des niveaux élevés de signalisation d’interféron gamma. En tant que protéine stimulante immunitaire puissante, l’IL-12 peut avoir un effet significatif sur le rétrécissement des tumeurs; cependant, des études cliniques antérieures ont démontré qu’il avait une fenêtre thérapeutique étroite, limitant les taux de réponse potentiels.

Le programme de cytokines IL-12-Fc de Xencor s’appuie sur les travaux antérieurs de la société avec les cytokines IL-15-Fc en oncologie, où une puissance réduite a conduit à une amélioration de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie et de la tolérabilité dans les études précliniques. Les fusions IL-12-Fc ont été conçues avec une puissance réduite afin d’améliorer la tolérabilité potentielle, de ralentir la clairance médiée par les récepteurs et de prolonger la demi-vie des molécules, par rapport à l’IL-12 native. Les fusions IL-12-Fc à puissance réduite ont démontré une activité anti-tumorale significative in vivo en même temps que l’activation et la prolifération des cellules T CD8 + et l’augmentation des niveaux d’interféron gamma dans le sérum. Chez les primates non humains, les cytokines modifiées avaient un profil pharmacocinétique et une fenêtre thérapeutique améliorés par rapport à une fusion cytokine-Fc native, avec une exposition supérieure, une dose-réponse plus progressive et des niveaux similaires de production de cytokines dans le sérum.

Plateforme d’anticorps bispécifiques XmAb CD28

Les cellules T dans le microenvironnement tumoral nécessitent à la fois l’engagement des récepteurs des cellules T (TCR) et des récepteurs co-stimulateurs pour obtenir une activation complète. CD28 est un récepteur co-stimulateur immunitaire clé sur les cellules T; cependant, les ligands qui activent les cellules T via CD28 ne sont généralement pas exprimés sur les cellules tumorales. Les anticorps bispécifiques CD28 ciblés, une nouvelle classe d’engager des lymphocytes T, peuvent fournir une co-stimulation conditionnelle des lymphocytes T, par exemple, aux lymphocytes T reconnaissant des néo-antigènes ou de concert avec des anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T CD3.

Résumé: 1880, «Les anticorps bispécifiques costimulateurs CD28 ciblés sur PDL1 améliorent l’activation des lymphocytes T dans les tumeurs solides »

Xencor a conçu des anticorps bispécifiques PD-L1 x CD28 pour fournir une co-stimulation conditionnelle des cellules T, en les activant lorsqu’elles sont liées aux cellules tumorales. PD-L1, qui est exprimé sur de nombreux types de tumeurs, supprime les réponses anti-tumorales par le système immunitaire et il a été démontré qu’il inhibe directement la co-stimulation CD28. Un anticorps bispécifique PD-L1 x CD28 peut donc favoriser la co-stimulation de CD28 et bloquer simultanément la suppression de CD28 par PD-L1.

In vitro, la combinaison du PD-L1 x CD28 et d’un engager de lymphocytes T CD3 a amélioré l’activation et la prolifération des lymphocytes T par rapport au CD3 bispécifique seul, tel que conçu. PD-L1 x CD28 a également amélioré l’interaction entre les cellules T et les cellules présentant l’antigène et a présenté une forte activité anti-tumorale CD28-dépendante chez la souris. PD-L1 x CD28 a été bien toléré chez les primates non humains et a présenté une pharmacocinétique favorable.

Format d’anticorps bispécifiques XmAb 2 + 1

Les anticorps bispécifiques XmAb 2 + 1 de Xencor sont un type d’engager des lymphocytes T CD3, avec deux domaines de liaison tumorale et un domaine de liaison CD3. Les affinités pour la liaison aux tumeurs sont ajustées, ce qui permet de tuer sélectivement les cellules tumorales à forte expression d’antigène, épargnant potentiellement les cellules normales à faible expression d’antigène. Le format XmAb 2 + 1 peut être particulièrement bénéfique lors du développement d’anticorps bispécifiques qui ciblent les tumeurs solides, où les antigènes associés aux tumeurs sont souvent exprimés sur une gamme de tissus normaux, y compris des organes critiques.

Résumé: 1860, «Les anticorps bispécifiques claudine-6 x CD3 au format 2 + 1 démontrent une sélectivité et une activité sur les cellules cancéreuses ovariennes humaines »

Claudin-6 (CLDN6) est un antigène associé à la tumeur surexprimé dans le cancer de l’ovaire et d’autres tumeurs solides, et son expression différentielle dans les tissus cancéreux fait du CLDN6 une cible intrigante pour les anticorps bispécifiques CD3. De nombreux membres de la famille des claudines, qui sont de petites protéines transmembranaires, ont une identité de séquence élevée, ce qui complique la sélectivité parmi les claudines. Les anticorps bispécifiques CLDN6 x CD3 ont été conçus dans le format XmAb 2 + 1, et le domaine de liaison à la tumeur a été en outre conçu pour une sélectivité améliorée de CLDN6 sur des membres de la famille claudine similaires, tels que CLDN9. Dans les modèles précliniques, CLDN6 x CD3 s’est lié plus préférentiellement aux cellules tumorales par rapport aux lignées cellulaires avec des niveaux d’expression de CLDN9 dans les tissus normaux. Les principaux candidats ont démontré une inversion de la croissance tumorale dans des modèles murins greffés de cellules humaines de cancer de l’ovaire. D’autres données provenant d’études sur des primates non humains ont démontré que les candidats étaient bien tolérés avec des profils pharmacocinétiques favorables.

Résumé: 1831, «Affinity accordé XmAb^® Les anticorps bispécifiques 2 + 1 GPC3 x CD3 démontrent une activité sélective dans les modèles de cancer du foie »

GPC3 est un antigène associé au carcinome hépatocellulaire, au carcinome épidermoïde du poumon et à d’autres cancers. Dans certaines conditions, GPC3 peut déclencher la signalisation Wnt et favoriser la prolifération tumorale. Malgré un profil d’expression favorable, une tolérance défavorable a été rapportée dans plusieurs études cliniques évaluant la thérapie CAR-T et les anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T qui ciblent GPC3. Les anticorps bispécifiques GPC3 x CD3 dans le format XmAb 2 + 1 ont sélectivement recruté des cellules T pour tuer les cellules cancéreuses à forte expression de GPC3 et évité la cytotoxicité pour une lignée cellulaire à faible expression de GP3C. Une comparaison des anticorps bispécifiques GPC3 x CD3 avec le format XmAb 2 + 1 et les engins de cellules T de première génération a démontré une activité anti-tumorale et une prolifération de cellules immunitaires similaires. in vitro.

À propos de Xencor, Inc.

Xencor est une société biopharmaceutique au stade clinique développant des anticorps monoclonaux et des cytokines pour le traitement du cancer et des maladies auto-immunes. Actuellement, 20 candidats conçus avec XmAb de Xencor^® la technologie est en développement clinique en interne et avec des partenaires. La technologie d’ingénierie des anticorps XmAb de Xencor permet de petits changements dans la structure des protéines, ce qui entraîne de nouveaux mécanismes d’action thérapeutique. Pour plus d’informations, veuillez visiter www.xencor.com.

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