Une nouvelle voie moléculaire contrôle la glycémie, contournant la résistance à l’insuline –
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La découverte de l’insuline il y a 100 ans a ouvert une porte qui mènerait à la vie et à l’espoir pour des millions de personnes atteintes de diabète. Depuis lors, l’insuline, produite dans le pancréas, a été considérée comme le principal moyen de traiter les affections caractérisées par une glycémie élevée (glucose), comme le diabète. Maintenant, les scientifiques de Salk ont découvert une deuxième molécule, produite dans les tissus adipeux, qui, comme l’insuline, régule également puissamment et rapidement la glycémie. Leur découverte pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies pour le traitement du diabète, et jette également les bases de nouvelles voies prometteuses dans la recherche sur le métabolisme.
L’étude, publiée dans Métabolisme cellulaire le 4 janvier 2022, montre qu’une hormone appelée FGF1 régule la glycémie en inhibant la dégradation des graisses (lipolyse). Comme l’insuline, le FGF1 contrôle la glycémie en inhibant la lipolyse, mais les deux hormones le font de manières différentes. Surtout, cette différence pourrait permettre d’utiliser le FGF1 pour abaisser la glycémie en toute sécurité et avec succès chez les personnes souffrant de résistance à l’insuline.
“Trouver une deuxième hormone qui supprime la lipolyse et abaisse le glucose est une percée scientifique”, déclare le co-auteur principal et professeur Ronald Evans, titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale. “Nous avons identifié un nouvel acteur dans la régulation de la lipolyse des graisses qui nous aidera à comprendre comment les réserves d’énergie sont gérées dans le corps.”
Lorsque nous mangeons, les graisses riches en énergie et le glucose pénètrent dans la circulation sanguine. L’insuline transporte normalement ces nutriments vers les cellules des muscles et des tissus adipeux, où ils sont soit utilisés immédiatement, soit stockés pour une utilisation ultérieure. Chez les personnes souffrant de résistance à l’insuline, le glucose n’est pas efficacement éliminé du sang et une lipolyse plus élevée augmente les niveaux d’acides gras. Ces acides gras supplémentaires accélèrent la production de glucose par le foie, aggravant les niveaux de glucose déjà élevés. De plus, les acides gras s’accumulent dans les organes, exacerbant la résistance à l’insuline, caractéristiques du diabète et de l’obésité.
Auparavant, le laboratoire avait montré que l’injection de FGF1 réduisait considérablement la glycémie chez la souris et que le traitement chronique par FGF1 soulageait la résistance à l’insuline. Mais comment cela fonctionnait restait un mystère.
Dans le travail actuel, l’équipe a étudié les mécanismes derrière ces phénomènes et comment ils étaient liés. Premièrement, ils ont montré que le FGF1 supprime la lipolyse, comme le fait l’insuline. Ensuite, ils ont montré que le FGF1 régule la production de glucose dans le foie, comme le fait l’insuline. Ces similitudes ont conduit le groupe à se demander si le FGF1 et l’insuline utilisent les mêmes voies de signalisation (communication) pour réguler la glycémie.
On savait déjà que l’insuline supprime la lipolyse par le biais de la PDE3B, une enzyme qui initie une voie de signalisation. L’équipe a donc testé une gamme complète d’enzymes similaires, la PDE3B en tête de leur liste. Ils ont été surpris de découvrir que le FGF1 utilise une voie différente, la PDE4.
“Ce mécanisme est fondamentalement une deuxième boucle, avec tous les avantages d’une voie parallèle. Dans la résistance à l’insuline, la signalisation de l’insuline est altérée. Cependant, avec une cascade de signalisation différente, si l’une ne fonctionne pas, l’autre le peut. De cette façon, vous avez toujours le contrôle de la lipolyse et de la régulation de la glycémie », explique le premier auteur Gencer Sancar, chercheur postdoctoral au laboratoire Evans.
La découverte de la voie PDE4 ouvre de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments et la recherche fondamentale axée sur l’hyperglycémie (hyperglycémie) et la résistance à l’insuline. Les scientifiques sont impatients d’étudier la possibilité de modifier le FGF1 pour améliorer l’activité de la PDE4. Une autre voie cible plusieurs points de la voie de signalisation avant que la PDE4 ne soit activée.
« La capacité unique du FGF1 à induire une baisse soutenue de la glycémie chez les souris diabétiques résistantes à l’insuline est une voie thérapeutique prometteuse pour les patients diabétiques. Nous espérons que la compréhension de cette voie conduira à de meilleurs traitements pour les patients diabétiques », déclare le co-auteur principal Michael Downes, un scientifique senior du laboratoire Evans. “Maintenant que nous avons une nouvelle voie, nous pouvons comprendre son rôle dans l’homéostasie énergétique dans le corps et comment la manipuler.”
Parmi les autres auteurs figuraient Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T Yu, Annette R. Atkins et Alan Saghatelian de Salk ; Tim van Zutphen, Theo H. van Dijk et Johan W. Jonker de l’Université de Groningen, aux Pays-Bas.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, la Fondation Nomis, la Marche des dix sous, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, la Fondation européenne pour l’étude du diabète et la Fondation nationale suisse de la science.
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