Une mutation dans des molécules clés pourrait arrêter l’infection par la gonorrhée, selon des chercheurs en sciences biomédicales

Les chercheurs ont découvert que la génération d’une mutation dans une partie clé du transporteur de la membrane externe qui N. gonorrhoeae les utilisations pour détourner les protéines de l’immunité humaine et les dépouiller des métaux pourraient aider à prévenir l’infection par la gonorrhée. Les résultats sont publiés dans la revue mBio.

La gonorrhée, qui touche plus de 80 millions de personnes dans le monde chaque année, est une menace mondiale pour la santé publique en raison de l’incidence croissante de la résistance aux antimicrobiens, de l’augmentation des coûts de traitement et de l’absence de vaccin protecteur. Jusqu’à 80 % des cas chez les femmes sont asymptomatiques et, si elle n’est pas traitée, la gonorrhée peut avoir de graves conséquences sur la santé, notamment une maladie inflammatoire pelvienne, une grossesse extra-utérine, l’infertilité et même une endocardite et une méningite potentiellement mortelles.

Les options de traitement efficaces pour la gonorrhée diminuent en raison de l’évolution de la résistance antimicrobienne aux médicaments existants. De plus, il est difficile d’identifier des cibles vaccinales appropriées car N. gonorrhoeae modifie l’expression des molécules de surface clés et atténue la réponse immunitaire. Pour empêcher les agents pathogènes envahissants de provoquer des maladies, les humains s’appuient sur un processus appelé immunité nutritionnelle pour limiter la disponibilité de nutriments essentiels tels que le fer et le zinc et affamer les envahisseurs. Les protéines de liaison aux métaux séquestrent les métaux et limitent la quantité d’ions métalliques essentiels libres dont les agents pathogènes ont besoin pour se développer et provoquer des maladies.

Pour surmonter les efforts d’immunité nutritionnelle de l’hôte, N. gonorrhoeae déploie des transporteurs dépendants de TonB (TdT) sur sa membrane externe pour se lier aux protéines d’immunité nutritionnelle hôtes et les dépouiller de leurs métaux. Les TdT jouent souvent un rôle clé dans l’établissement d’infections, ce qui en fait des cibles vaccinales prometteuses.

Un TdT nommé TdfJ reconnaît le S100A7 humain, une protéine de liaison au zinc qui inhibe la réplication des agents pathogènes en cachant le zinc. N. gonorrhoeae utilise TdfJ pour extraire le zinc de S100A7 et internaliser le métal. TdfJ contient un doigt d’hélice alpha dans la boucle extracellulaire 3. Une hélice alpha similaire dans la boucle 3 d’une autre TdT gonococcique, connue sous le nom de TbpA, joue un rôle essentiel dans l’interaction entre la TbpA et la transferrine humaine, qui est nécessaire à l’absorption du fer. . Sur la base de ces informations, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’hélice de la boucle 3 de TdfJ (L3H) participe aux interactions avec S100A7, et ils ont généré une série de mutations dans le TdfJ L3H pour déterminer si elles bloquaient la capacité de N. gonorrhoeae d’acquérir du zinc et donc de provoquer des maladies.

“La perspective d’infections gonococciques incurables a stimulé les efforts pour identifier des cibles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention, et les membres de la famille des transporteurs de métaux dépendants de la membrane externe TonB sont apparus comme des candidats prometteurs car ils jouent un rôle essentiel dans l’établissement de l’infection”, a déclaré Dr Cynthia Nau Cornelissen, auteur principal de l’étude, professeur universitaire émérite et directeur du Centre d’immunologie translationnelle de l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie. “Notre étude a révélé que la mutagenèse des résidus clés dans le TdfJ L3H réduisait la liaison du S100A7 et le piratage du zinc par le gonocoque, avec les effets les plus profonds observés avec des substitutions aux résidus K261 et R262. Prises ensemble, ces données suggèrent un rôle clé pour le TdfJ L3H dans la subversion de l’immunité nutritionnelle de l’hôte.”

L’étude a caractérisé l’interaction de liaison entre l’importateur de zinc TdfJ et sa source de zinc humaine, S100A7, et a également identifié une région clé de TdfJ qui médie cette interaction.

« Nous avons détaillé pour la première fois l’interaction de liaison du TdfJ gonococcique et de son ligand humain S100A7. Nous avons également identifié plusieurs mutations dans la boucle 3 du TdfJ qui modifient la liaison du S100A7 et l’extraction ultérieure du zinc », a déclaré Stavros A. Maurakis, premier auteur de l’étude. et un doctorat. diplômé de l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie. “Avec une compréhension plus approfondie des relations complexes entre ces récepteurs de nutriments bactériens et leurs sources de nutriments hôtes, nous pouvons aider à ouvrir la voie à l’identification d’une prophylaxie et/ou d’un traitement efficaces pour un humain important maladie.”

Les co-auteurs de l’étude incluent Stavros A. Maurakis, Julie L. Stoudenmire et Cynthia Nau Cornelissen de l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie ; et Jeffrey K. Rymer et Walter J. Chazin de l’Université Vanderbilt.

L’étude est financée par les National Institutes of Health (NIH).

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par Université d’État de Géorgie. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.