Une étude identifie un nouveau gène lié à l’autisme chez les tout-petits


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  • Une nouvelle recherche de l’UC Davis MIND Institute a identifié un nouveau gène humain lié au développement du cerveau fœtal et aux troubles du spectre autistique (TSA). La découverte établit également un lien entre le gène et l’utilisation précoce de vitamines prénatales par la mère et les niveaux d’oxygène placentaire.

    Dans une étude publiée le 16 février dans Biologie du génome, les chercheurs ont utilisé le séquençage génomique pour trouver une signature de méthylation de l’ADN dans le placenta des nouveau-nés finalement diagnostiqués avec l’autisme. Cette marque de signature était liée au développement neurologique précoce du fœtus.

    « En adoptant une approche impartiale pour étudier les différences de méthylation de l’ADN placentaire, nous avons découvert un nouveau gène dans une région mal cartographiée du génome associée à l’autisme », a déclaré Janine LaSalle, auteur principal de l’étude et professeur de microbiologie et d’immunologie à UC Davis Health. .

    Le TSA est une affection neurologique complexe liée à des facteurs génétiques et environnementaux. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis estiment qu’un enfant sur 44 reçoit un diagnostic de TSA. Il est beaucoup plus répandu chez les hommes que chez les femmes.

    Pourquoi étudier le placenta est important

    Le placenta soutient le développement du fœtus dans l’utérus. Il régule l’apport d’oxygène et le métabolisme et fournit des hormones et des neurotransmetteurs essentiels au développement du cerveau du fœtus.

    “Le placenta est un tissu souvent mal compris et négligé, malgré son importance dans la régulation et donc la réflexion d’événements critiques pour le développement du cerveau in utero. C’est comme une capsule temporelle pour trouver des choses qui se sont produites in utero. Pendant des décennies, les naissances à l’hôpital ont jeté le placenta. bien que ce tissu soit une mine d’or pour trouver des indices moléculaires sur les résultats des enfants », a déclaré LaSalle.

    Pendant la grossesse, le fœtus peut subir un stress oxydatif, un déséquilibre des radicaux libres et des antioxydants dans le corps. Ceci est courant dans le développement normal du cerveau. Cependant, dans certains cas, l’exposition à des facteurs environnementaux tels que la pollution de l’air et les pesticides peut entraîner un stress oxydatif excessif. Cet état peut entraîner des lésions cellulaires et tissulaires ou un retard du développement neurologique.

    “Le stress oxydatif est normal. Mais un stress oxydatif excessif peut provenir d’expositions environnementales liées aux TSA telles que la pollution de l’air, les pesticides, l’obésité maternelle et l’inflammation”, a déclaré LaSalle.

    L’épigénome est un ensemble de composés chimiques et de protéines qui indiquent à l’ADN quoi faire. Ces composés se fixent à l’ADN et modifient sa fonction. Un tel composé est CH3 (connu sous le nom de groupe méthyle) qui conduit à la méthylation de l’ADN. L’épigénome néonatal peut refléter les interactions passées entre les facteurs génétiques et environnementaux au cours du développement précoce. Cela peut également influencer les résultats futurs en matière de santé.

    Le placenta est un tissu prometteur pour identifier les changements de méthylation de l’ADN au niveau des gènes qui fonctionnent également dans le cerveau du fœtus. Cette étude a examiné l’association des TSA avec la méthylation de l’ADN placentaire.

    Trouver des facteurs dans le placenta de la mère qui pourraient prédire l’autisme

    Les chercheurs ont étudié le développement de 204 enfants nés de mères inscrites aux études MARBLES et EARLI. Ces mères avaient au moins un enfant autiste plus âgé et étaient considérées comme ayant une probabilité plus élevée d’avoir un autre enfant atteint de TSA. Lorsque ces enfants sont nés, les placentas des mères ont été conservés pour une analyse future.

    À 36 mois, les enfants ont subi des évaluations diagnostiques et développementales. Sur la base de ces tests, les chercheurs ont regroupé les enfants sous “développement typique” (TD), “avec TSA” et “développement non typique” (Non-TD).

    Les chercheurs ont également extrait et quantifié l’ADN des tissus placentaires. Ils ont divisé les échantillons de placenta en groupes de découverte, de réplication et de réplication de spécificité.

    Pour le groupe de découverte, ils ont divisé et séquencé 92 échantillons (46 ASD, 46 TD) de l’étude MARBLES en utilisant le séquençage au bisulfite du génome entier (WGBS) et le séquençage du génome entier (WGS). Pour déterminer si la méthylation différentielle était reproductible dans une population différente, le groupe de réplication a inclus les données WGBS de 16 échantillons ASD et 31 échantillons TD de l’étude EARLI.

    Le groupe de réplication spécifique avait 21 échantillons de placenta ASD, 13 non-TD et 31 TD provenant de l’étude MARBLES. Les chercheurs ont utilisé ces échantillons pour déterminer si les changements de méthylation étaient spécifiques aux TSA.

    Enfin, ils ont réalisé le séquençage du génome entier sur 41 enfants TSA et 37 enfants TD MARBLES.

    Placenta pour révéler des informations sur les gènes liés aux TSA

    Les chercheurs ont identifié un bloc de méthylation différentielle dans les TSA en 22q13.33, une région du chromosome 22 qui n’était pas auparavant liée aux TSA. Ils ont localisé et caractérisé un nouveau gène connu sous le nom de LOC105373085 dans cette région et l’ont renommé NHIP (hypoxie neuronale inductible, associée au placenta).

    Pour comprendre la fonction de ce gène, ils ont détecté les niveaux d’expression de NHIP dans les lignées cellulaires humaines et les tissus cérébraux. Ils ont testé la réactivité du NHIP à l’hypoxie, un état de faibles niveaux d’oxygène dans les tissus. Les chercheurs ont découvert que NHIP est un gène qui s’active dans les neurones après l’hypoxie et régule d’autres voies génétiques avec des fonctions dans le développement neuronal et la réponse au stress oxydatif. Des niveaux plus élevés de NHIP ont augmenté la division cellulaire dans une lignée cellulaire embryonnaire.

    Ceci est important car dans le placenta, l’hypoxie déclenche la division cellulaire placentaire pour établir un contact supplémentaire avec les vaisseaux sanguins maternels afin de fournir suffisamment d’oxygène au cerveau en développement.

    Les chercheurs ont également découvert que le NHIP était moins activé dans le placenta et le cerveau des TSA par rapport aux échantillons de TD, soutenant un rôle protecteur du NHIP dans la prévention des TSA.

    “Nous avons découvert que le gène NHIP est actif dans le cerveau, répond au stress oxydatif et influence l’expression d’autres gènes connus associés à l’autisme”, a déclaré LaSalle. “Dans la plupart des grossesses, le placenta subit des niveaux de stress inévitables. Nous pensons que le NHIP est là pour amortir les effets d’un stress oxydatif excessif.”

    Vitamines prénatales et autisme

    Une autre découverte remarquable de l’étude était le rôle joué par les vitamines prénatales dans la régulation du travail du NHIP. Les vitamines prénatales sont riches en acide folique et peuvent réduire le stress oxydatif.

    L’utilisation prénatale de vitamines au cours du premier mois de grossesse a montré un effet protecteur significatif chez les individus présentant des différences génétiques dans la région NHIP 22q13.33. La prise de vitamines prénatales au cours du premier mois de grossesse semble fournir des éléments métaboliques essentiels pour contrer l’héritage génétique de la réactivité réduite du NHIP au stress oxydatif.

    “Conformément aux études précédentes, nous avons constaté que la prise d’une vitamine prénatale est essentielle lors de la planification d’une grossesse”, a déclaré LaSalle. “Les résultats de notre étude fournissent des informations clés qui peuvent aider à identifier les nouveau-nés plus susceptibles de développer l’autisme et à les faire participer à une intervention plus précoce ou simplement à savoir les surveiller plus tôt.”

    Les chercheurs ont souligné que ces résultats nécessiteront une réplication supplémentaire avant d’être utilisés à des fins de diagnostic.

    Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (NIH) (P01ES011269, R01ES020392, R01ES025574, R01ES029213); Bourses postdoctorales des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) (MFE-146824, BPF-162684); Agence de protection de l’environnement (83543201); Centres de recherche sur la déficience intellectuelle et développementale (U54 HD079125); Centre des sciences de la santé environnementale UC Davis (P30 ES023513); et Consortium ECHO (Environmental Influences on Child Health Outcomes) (UH3 ES023365).

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