Une découverte pourrait faire progresser le traitement du glaucome, de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies du cerveau

Des recherches antérieures ont montré que les astrocytes – une cellule gliale en forme d’étoile du système nerveux central – étaient les coupables de la mort cellulaire observée dans la maladie de Parkinson et la démence, entre autres maladies neurodégénératives. Alors que de nombreux experts pensaient que ces cellules libéraient une molécule tueuse de neurones pour “éliminer” les cellules cérébrales endommagées, l’identité de cette toxine est jusqu’à présent restée un mystère.

Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, la nouvelle enquête fournit ce qu’ils disent être la première preuve que les lésions tissulaires incitent les astrocytes à produire deux types de graisses, des acides gras libres saturés à longue chaîne et des phosphatidylcholines. Ces graisses déclenchent alors la mort cellulaire dans les neurones endommagés, les cellules électriquement actives qui envoient des messages à travers le tissu nerveux.

Parution le 6 octobre dans la revue Nature, l’étude a également montré que lorsque les chercheurs bloquaient la formation d’acides gras chez la souris, 75 % des neurones survivaient, contre 10 % lorsque les acides gras pouvaient se former. Les travaux antérieurs des chercheurs ont montré que les cellules cérébrales continuaient à fonctionner lorsqu’elles étaient protégées des attaques d’astrocytes.

“Nos résultats montrent que les acides gras toxiques produits par les astrocytes jouent un rôle essentiel dans la mort des cellules cérébrales et constituent une nouvelle cible prometteuse pour le traitement, et peut-être même la prévention, de nombreuses maladies neurodégénératives”, déclare le co-auteur principal de l’étude, Shane Liddelow, PhD.

Liddelow, professeur adjoint au Département de neurosciences et de physiologie de NYU Langone Health, ajoute que cibler ces graisses au lieu des cellules qui les produisent peut être une approche plus sûre pour traiter les maladies neurodégénératives, car les astrocytes nourrissent les cellules nerveuses et éliminent leurs déchets. Les empêcher complètement de fonctionner pourrait interférer avec le bon fonctionnement du cerveau.

Bien que l’on ne sache toujours pas pourquoi les astrocytes produisent ces toxines, il est possible qu’ils aient évolué pour détruire les cellules endommagées avant de pouvoir nuire à leurs voisins, explique Liddelow. Il note que même si les cellules saines ne sont pas endommagées par les toxines, les neurones deviennent sensibles aux effets néfastes lorsqu’ils sont blessés, mutés ou infectés par des prions, les protéines contagieuses et mal repliées qui jouent un rôle majeur dans la maladie de la vache folle et des maladies similaires. Peut-être que dans les maladies chroniques comme la démence, ce processus autrement utile déraille et devient un problème, selon les auteurs de l’étude.

Pour l’enquête, les chercheurs ont analysé les molécules libérées par les astrocytes prélevés sur les rongeurs. Ils ont également modifié génétiquement certains groupes de souris pour empêcher la production normale de graisses toxiques et ont cherché à savoir si la mort des neurones se produisait après une blessure aiguë.

“Nos résultats fournissent ce qui est probablement la carte moléculaire la plus détaillée à ce jour de la façon dont les lésions tissulaires conduisent à la mort des cellules cérébrales, permettant aux chercheurs de mieux comprendre pourquoi les neurones meurent dans toutes sortes de maladies”, explique Liddelow, également professeur adjoint au Département de Ophtalmologie à NYU Langone.

Liddelow prévient que si les résultats sont prometteurs, les techniques génétiques utilisées pour bloquer l’enzyme qui produit des acides gras toxiques chez la souris ne sont pas prêtes à être utilisées chez l’homme. En conséquence, le prochain plan des chercheurs est d’explorer des moyens sûrs et efficaces d’interférer avec la libération des toxines chez les patients humains. Liddelow et ses collègues avaient précédemment montré ces astrocytes neurotoxiques dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la sclérose en plaques, entre autres maladies.

Le financement de l’étude a été fourni par les subventions P30 CA124435, S10 RR027425, UL1 TR002529 et P30 CA023168 des National Institutes of Health. Un soutien financier supplémentaire a été fourni par le Cure Alzheimer’s Fund, la Blas Frangione Foundation, le département américain de la Défense, le prix Purdue Integrative Data Science Institute, le Stark Neurosciences Research Institute, le Indiana Alzheimer Disease Center et Eli Lilly. Liddelow conserve une participation financière dans AstronauTx Ltd, une société ciblant les astrocytes comme cible potentielle de traitement de la maladie d’Alzheimer. Les termes et conditions sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.

En plus de Liddelow, d’autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans l’étude comprenaient Philip Hasel, PhD, et Uriel Rufen-Blanchette. Les autres auteurs de l’étude étaient le premier auteur Kevin Guttenplan, PhD; Maya Weigel, BA; Aaron Gilter, PhD; et co-auteur principal Ben Barres, MD, PhD; à l’Université de Stanford à Palo Alto, Californie ; Priya Prakash, Ph.D. ; Prageeth Wijewardhane ; Jonathan Fine, PhD; et Guarav Chopra, PhD, à l’Université Purdue de West Lafayette, Indiana ; et Mikaela Neal, BS, et Kimberley Bruce, PhD, à l’Université du Colorado à Aurora.