Savoir comment fonctionne le mécanisme de liaison pourrait aider à la conception de médicaments


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  • Les scientifiques ont découvert qu’une protéine réceptrice humaine a la capacité de détecter des acides aminés individuels exactement de la même manière que les bactéries.

    La découverte pourrait conduire à des améliorations des médicaments dérivés de l’acide aminé GABA, mais a également des implications évolutives : elle s’ajoute aux rares preuves suggérant qu’il existe des points communs entre les bactéries et les humains en ce qui concerne la détection de la présence de composants essentiels de la vie, tels que l’oxygène. et la nourriture.

    Les récepteurs à la surface des cellules détectent toutes sortes de nutriments – graisses, sucres et vitamines, par exemple – mais utilisent différents types de segments de protéines appelés capteurs, et aucun mécanisme de détection chimique commun n’est actuellement connu.

    Dans ce travail, les scientifiques ont découvert un capteur universel présent dans de nombreux récepteurs différents qui détecte les acides aminés en interagissant précisément avec les deux groupes d’atomes communs à tous les acides aminés.

    “Pour la première fois, nous avons trouvé le moyen universel de détecter les acides aminés. Presque tous les organismes peuvent le faire grâce à ce mécanisme”, a déclaré Igor Jouline, auteur principal de l’étude et professeur de microbiologie à l’Ohio State University.

    “D’après notre expérience, il est très rare que nous puissions extrapoler une fonction sensorielle très spécifique avec une telle précision des bactéries aux humains, car ces formes de vie sont séparées par un temps d’évolution aussi long – environ 3 milliards d’années.”

    L’étude est publiée aujourd’hui (1er mars 2022) dans Actes de l’Académie nationale des sciences.

    Les acides aminés sont les éléments constitutifs de la vie, assemblant les protéines, qui effectuent la majeure partie du travail à l’intérieur des cellules, à partir des informations stockées dans les gènes.

    Dans des études antérieures sur une bactérie qui cause une infection humaine, le laboratoire de Jouline et ses collaborateurs en Espagne ont trouvé plusieurs récepteurs qui reconnaissaient les acides aminés et ont identifié une caractéristique structurelle que toutes ces protéines partageaient. Pour mieux comprendre cette caractéristique, le premier auteur Vadim Gumerov, chercheur au laboratoire Jouline, a recherché d’autres organismes qui avaient des récepteurs similaires, en parcourant et en comparant les données génomiques pour se concentrer sur cette caractéristique structurelle très spécifique, appelée motif, qui détecte les acides aminés. acides. Grâce à l’analyse des informations de séquence et de structure, Gumerov a identifié le motif de liaison des acides aminés dans les récepteurs humains.

    Ce motif est situé dans un segment externe de la protéine qui traverse la membrane externe d’une cellule. En combinant leurs calculs avec les données expérimentales disponibles, l’équipe a déterminé que ce motif existe dans les protéines présentes dans les organismes couvrant l’arbre de la vie, à l’exception des champignons et de quelques espèces végétales. Des analyses plus poussées ont montré que toutes les protéines contenant des motifs se lient aux acides aminés – et uniquement aux acides aminés.

    Chez les bactéries, ce capteur aide les organismes à naviguer vers les acides aminés, une importante source de nourriture.

    “C’est une partie d’un système nerveux primitif pour les bactéries, qui détecte les signaux et les aide à prendre des décisions”, a déclaré Jouline. “Il existe un parallèle spectaculaire car chez l’homme, ce capteur d’acides aminés fait également partie du système nerveux. Nous avons identifié ce capteur dans les canaux calciques humains qui modulent la libération de neurotransmetteurs par les synapses de plusieurs tissus neuronaux. douleur.”

    C’est là qu’intervient le GABA. Avant cette étude, les développeurs de médicaments savaient que les médicaments dérivés du GABA (acide gamma-aminobutyrique), traitant les douleurs neuropathiques, la fibromyalgie et les convulsions, soulageaient les symptômes liés à ces troubles en se liant à une protéine du système nerveux humain.

    Il s’avère que cette protéine est celle que l’équipe de recherche a trouvée chez l’homme et qui contient le motif permettant la détection des acides aminés, dont le GABA.

    Des collaborateurs au Royaume-Uni ont aidé à confirmer cette découverte, en testant les effets de la mutation du motif dans des expériences utilisant une protéine de rat qui fonctionne exactement de la même manière que la protéine humaine. La modification du motif a modifié la fonction de l’ensemble du récepteur, empêchant la gabapentine, un médicament dérivé du GABA, d’établir une connexion efficace.

    “Notre travail ne résout pas les problèmes pharmacologiques, mais il a montré précisément où sur la protéine humaine les médicaments dérivés du GABA se lieront, et aussi comment ils se lieront”, a déclaré Jouline. “C’est important, car maintenant, s’ils veulent l’améliorer ou tester différentes versions du médicament, ils connaissent l’environnement chimique exact. Nous fournissons ces deux points manquants : quelle partie du médicament se liera à quel acide aminé du protéine, et comment elle est orientée dans l’espace 3D.”

    Bien qu’il n’y ait peut-être jamais de réponse définitive à la question séculaire de ce que les bactéries et les humains ont exactement en commun sur le plan biologique, Jouline a commencé une recherche plus large de capteurs qui jouent un rôle dans le maintien de la vie.

    “Maintenant, nous savons où regarder – pas sur les protéines entières, mais uniquement sur leurs segments qui sont impliqués dans la reconnaissance des paramètres physiques et chimiques importants pour tous les systèmes vivants”, a-t-il déclaré.

    Jouline est titulaire de la chaire Rod Sharp en microbiologie, qui est soutenue par un fonds de dotation qui a permis la poursuite de ce travail. La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health; le Wellcome Trust ; le ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités ; le Gouvernement Régional d’Andalousie ; et le ministère espagnol de l’économie et de la compétitivité.

    Les co-auteurs supplémentaires incluent Ekaterina Andrianova de l’État de l’Ohio; Elizabet Monteagudo-Cascales, Miguel Matilla et Tino Krell de Estación Experimental del Zaidin, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas à Grenade, Espagne ; et Karen Page et Annette Dolphin de l’University College London, Royaume-Uni.

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