Nouvelle cible prometteuse pour le traitement de la tuberculose —


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  • Selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l’espèce bactérienne résistante à l’origine de la tuberculose (TB), présente une vulnérabilité inattendue que les futurs médicaments pourraient exploiter.

    Les chercheurs, dont les résultats sont apparus le 15 novembre dans Communication Nature, a étudié le rôle d’une enzyme Mtb qui n’avait jamais été étudiée en profondeur auparavant, et a découvert qu’il est crucial pour la dégradation par Mtb des acides gras disponibles de fournir de l’énergie et des éléments de base moléculaires pour la croissance et la survie. En supprimant juste cette enzyme, qu’ils ont appelée EtfDvtt, a rendu Mtb incapable de supporter une infection chez la souris.

    “Cette enzyme est une cible médicamenteuse attrayante pour la tuberculose – la faire taire non seulement affame la bactérie, mais a également un effet toxique supplémentaire sur elle”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Sabine Ehrt, professeur de microbiologie et d’immunologie à Weill Cornell Medicine.

    Les nouvelles découvertes découlent d’une observation de l’auteur principal, le Dr Tiago Beites, instructeur au laboratoire Ehrt. Le Dr Beites analysait les protéines Mtb et a noté que deux d’entre elles ont des ressemblances étonnamment proches avec les enzymes métaboliques humaines appelées ETF-α et ETF-β. Ces derniers sont connus pour être impliqués dans le métabolisme des acides gras, et leur mutation peut provoquer des maladies métaboliques.

    Le Dr Beites et ses collègues ont approfondi leurs recherches et ont finalement découvert que les deux protéines Mtb, qu’ils ont renommées EtfAvtt et EtfBvtt, forment ensemble une enzyme qui fonctionne avec une autre enzyme Mtb, qu’ils ont appelée EtfDvtt, pour effectuer une fonction métabolique similaire pour le VTT – en particulier un processus lié à la dégradation appelé bêta-oxydation des acides gras.

    Bien qu’il ait été supposé que le métabolisme des acides gras dans le VTT était couvert par une multitude d’enzymes redondantes, faisant de cet ensemble de voies une cible médicamenteuse médiocre, l’équipe a découvert que le complexe à trois composants qu’ils ont découvert est essentiel pour la croissance et la survie normales du VTT. Un Mtb mutant sans EtfDvtt — la cible médicamenteuse la plus prometteuse des trois car elle n’a pas d’équivalent humain — n’a pas pu alimenter sa croissance avec des acides gras ou du cholestérol apparenté. Il a également été directement endommagé par un effet toxique de l’accumulation d’acides gras à longue chaîne et n’a pas pu établir une infection à long terme chez la souris.

    “C’est une bonne indication initiale que l’inhibition de cette enzyme serait un moyen efficace de traiter la tuberculose”, a déclaré le Dr Beites.

    Même maintenant à l’ère des antibiotiques, le VTT reste une menace majeure pour la santé publique. On estime qu’il infecte près d’un quart de la population humaine à un moment donné, principalement en Asie du Sud et du Sud-Est, en Chine et dans certaines parties de l’Afrique. Il tue également environ 1,5 million de personnes chaque année – plus que tout autre agent pathogène, à l’exception, au cours des deux dernières années, du SRAS-CoV-2, la cause du COVID-19.

    Le vtt a été difficile à combattre car il se développe lentement et peut se cacher du système immunitaire au sein du système immunitaire lui-même – en particulier dans les grandes cellules immunitaires appelées macrophages, qui engloutissent

    Mtb mais ne peut pas le détruire. Guérir l’infection Mtb avec des antibiotiques est possible mais nécessite des schémas thérapeutiques longs auxquels les patients ne se conforment souvent pas.

    Avec environ 4 000 gènes dans son génome, Mtb a également une formidable capacité à faire évoluer la résistance aux traitements. Les souches Mtb multirésistantes sont devenues un problème médical majeur dans de nombreuses régions du monde et ont créé un besoin urgent de médicaments qui tuent ce pathogène grâce à de nouveaux mécanismes.

    Des preuves émergent à l’appui du ciblage du métabolisme des acides gras. L’année dernière, une équipe distincte de chercheurs en Europe a signalé que certains composés chimiques appelés dioxobenzo-pyrido-indoles peuvent tuer le VTT en inhibant l’enzyme que les Dr Beites et Dr Ehrt appellent EtfD.vtt. Les chercheurs de Weill Cornell Medicine, ayant commencé à élucider les fonctions d’EtfDvtt, espérons donc travailler avec l’équipe européenne pour tester davantage ces composés.

    Les chercheurs prévoient également des études supplémentaires pour déterminer si EtfDvtt ou des enzymes étroitement apparentées pourraient être de bonnes cibles médicamenteuses pour d’autres bactéries pathogènes.

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