L’horloge circadienne dans l’insuffisance cardiaque —
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La perturbation des rythmes circadiens, qui changent naturellement sur un cycle de 24 heures, a été impliquée dans les maladies cardiaques, mais on ne sait pas comment cela conduit à la maladie. Une équipe de recherche du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices a étudié la fonction de la protéine Rev-erbα/β, un élément clé de l’horloge circadienne, sur le développement des maladies cardiaques chez des modèles animaux et des patients humains.
L’équipe rapporte dans le journal Circulation que Rev-erbα/β dans les cardiomyocytes assure la médiation d’un rythme métabolique normal qui permet aux cellules de préférer les lipides comme source d’énergie pendant le temps de repos de l’animal, le jour pour la souris. L’élimination de Rev-erbα/β perturbe ce rythme, réduit la capacité des cardiomyocytes à utiliser les lipides pendant le temps de repos et conduit à une cardiomyopathie dilatée progressive et à une insuffisance cardiaque létale.
“Nous avons étudié comment le gène Rev-erbα/β influençait le métabolisme du cœur en l’éliminant spécifiquement dans les cardiomyocytes de souris”, a déclaré le co-auteur correspondant, le Dr Zheng Sun, professeur agrégé de médecine, section d’endocrinologie, diabète et métabolisme et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. “L’absence du gène a entraîné des lésions cardiaques progressives qui ont conduit à une insuffisance cardiaque.”
Pour savoir comment Rev-erbα/β a médié ses effets, l’équipe a analysé l’expression des gènes et des protéines et un panel complet de métabolites et de lipides, pendant les heures d’éveil et de sommeil. Ils ont découvert que le gène Rev-erbα/β n’est fortement exprimé que pendant les heures de sommeil et que son activité est associée aux métabolismes des graisses et des sucres.
“Le cœur réagit différemment aux différentes sources d’énergie, selon l’heure de la journée”, explique l’auteur co-correspondant, le Dr Lilei Zhang, professeur adjoint de génétique moléculaire et humaine et de physiologie moléculaire et biophysique à Baylor. “Dans la phase de repos, qui pour l’homme est la nuit et pour la souris le jour, le cœur utilise les acides gras qui sont libérés des graisses comme principale source d’énergie. Dans la phase active, qui est pendant la journée pour les humains et à nuit pour les souris, le cœur a une certaine résistance aux glucides alimentaires. Nous avons constaté que sans Rev-erbα/β, les cœurs ont des défauts métaboliques qui limitent l’utilisation des acides gras au repos, et il y a une surutilisation du sucre dans la phase active.
“Nous soupçonnions que lorsque les cœurs knock-out Rev-erbα / β ne peuvent pas brûler efficacement les acides gras pendant la phase de repos, ils n’ont pas assez d’énergie pour battre. Cette carence énergétique entraînerait probablement des changements dans le cœur qui entraîneraient une cardiomyopathie dilatée progressive. “, a déclaré Sun, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont déterminé si la restauration du défaut d’utilisation des acides gras améliorerait la condition.
“Nous savons que l’utilisation des acides gras peut être contrôlée par des voies métaboliques de détection des lipides. Nous avons émis l’hypothèse que si nous nourrissions les souris knock-out Rev-erbα / β avec plus de lipides, peut-être que les voies de détection des lipides seraient activées, outrepasseraient le défaut et par conséquent le le cœur serait capable de tirer de l’énergie des lipides”, a expliqué Sun.
Les chercheurs ont nourri des souris knock-out Rev-erbα/β avec l’un des deux régimes riches en graisses. Un régime était principalement riche en graisses. L’autre était un régime riche en graisses et en saccharose, ressemblant aux régimes humains qui favorisent l’obésité et la résistance à l’insuline. “Le régime riche en graisses et en saccharose a partiellement atténué les malformations cardiaques, mais pas le régime riche en graisses”, a déclaré Sun.
“Ces résultats confirment que le défaut métabolique qui empêche les cellules cardiaques d’utiliser les acides gras comme carburant est à l’origine de la majorité des dysfonctionnements cardiaques observés chez les souris knock-out Rev-erbα/β. Il est important de noter que nous montrons également que la correction du défaut métabolique peut aider à améliorer la condition », a déclaré Zhang.
Implications cliniques dans le paradoxe de l’obésité et la chronothérapie
“Il y a trois implications cliniques de ce travail”, a déclaré Sun. “Tout d’abord, nous avons analysé la fonction d’horloge moléculaire dans les tissus cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée qui avaient reçu une transplantation cardiaque pour déterminer si la fonction d’horloge était associée à la gravité de la dilatation cardiaque chez l’homme. Des échantillons de tissus ont été prélevés à différents moments de la journée et le rapport de l’expression génique des gènes circadiens Rev-erbα/β et Bmal1 a été calculé en fournissant un chronotype. Nous avons constaté que le chronotype cardiaque est en corrélation avec la sévérité de la dilatation cardiaque.
“La deuxième implication est que l’obésité et la résistance à l’insuline, facteurs de risque cliniques connus de longue date pour l’insuffisance cardiaque, peuvent paradoxalement protéger contre l’insuffisance cardiaque, dans un certain laps de temps, probablement en fournissant des acides gras dans la phase de repos”, a déclaré Sun.
Enfin, les chercheurs ont exploré la possibilité de manipuler pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer la condition. Ils ont découvert que même si les médicaments peuvent aider à restaurer les voies métaboliques altérées, il était important d’administrer les médicaments alignés sur le rythme circadien interne des voies métaboliques correspondantes. Si les médicaments étaient administrés en décalage avec la voie qu’ils étaient censés restaurer, le traitement n’améliorait pas l’état cardiaque.”
Ces résultats mettent en évidence l’importance de la chronothérapie, la programmation des médicaments en fonction du rythme circadien, non seulement dans cette étude, mais pour de nombreux autres médicaments.
“Sur les 100 médicaments les plus prescrits aux États-Unis, au moins la moitié d’entre eux ont une cible liée à un rythme circadien”, a déclaré Zhang. “Cela indique que pour que ces médicaments soient efficaces, ils doivent être pris d’une manière spécifique dans le temps. Malheureusement, ils ne le sont pas. Nous voulons souligner l’importance de prendre en compte le rythme circadien lors de la planification des médicaments.”
