Les vers comme modèle de médecine personnalisée
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Utilisation de quatre souches non apparentées du nématode microscopique C. elegans originaires de différentes parties du monde, un groupe de biologistes du ver a développé un système modèle pour étudier les différences individuelles de métabolisme. L’utilisation de C. elegans, un organisme modèle largement étudié, a permis à l’équipe d’étudier l’interaction unique et complexe entre la génétique, l’alimentation, le microbiote et d’autres facteurs environnementaux qui peuvent affecter les processus métaboliques fondamentaux chez différents individus. Cette avancée représente une étape potentiellement importante vers une médecine « personnalisée » ou « de précision », une discipline relativement nouvelle qui adapte les conseils diététiques et le traitement des maladies à la séquence du génome d’un individu.
La recherche, par Marian Walhout, PhD, le Chaire Maroun Semaan en recherche biomédicale et président et professeur de biologie des systèmes à l’UMass Chan Medical School et collaborateurs Erik Andersen, PhD, de l’Université Northwestern et Frank Schroeder, PhD, de l’Université Cornell, publié dans La natureidentifie une nouvelle condition métabolique liée à la variation du hphd-1 gène d’une souche de C. elegans trouvé sur la grande île d’Hawaï. La souche, connue sous le nom de DL238, présente une accumulation et une sécrétion anormales du métabolite 3-hydroxypropionate (3HP). De plus, cette souche s’est avérée générer un ensemble de nouveaux métabolites qui ont 3HP conjugué à plusieurs acides aminés. Ces nouveaux métabolites ne se trouvent pas dans la souche de laboratoire utilisée depuis des décennies pour faire des découvertes biologiques fondamentales. En conjuguant le 3HP aux acides aminés, le DL238 élimine le 3HP, qui est toxique à des concentrations élevées.
“Ce travail constitue une étape importante vers le développement de modèles de réseaux métaboliques qui capturent les différences de métabolisme spécifiques à l’individu et représentent plus étroitement la diversité que l’on trouve sur des espèces entières”, a déclaré Walhout. “En utilisant ce système, nous pouvons commencer à étudier le métabolisme interindividuel et l’interaction unique des métabolites, des régimes et des environnements au niveau individuel.”
Lorsque le génome humain a été séquencé, les chercheurs cliniques ont envisagé une ère où nos informations génomiques personnelles pourraient être utilisées pour adapter les traitements médicaux aux besoins de chaque individu, a expliqué Walhout. Malgré l’achèvement du projet du génome humain en 2003 et les progrès de la génomique et des technologies de séquençage en profondeur, la médecine personnalisée reste plus prometteuse que réalité.
Une partie du défi dans le développement de la médecine personnalisée est que notre ADN ne représente qu’une partie de la santé humaine ; le régime alimentaire et l’environnement d’un individu ont tous deux un impact profond sur les processus métaboliques. Et parce que deux individus n’ont pas exactement le même régime alimentaire, il est fastidieux de démêler l’interaction complexe de la génétique, de l’alimentation et de l’environnement et de les relier aux variations du métabolisme. En plus de séquencer des génomes individuels, les scientifiques devraient reproduire les mesures métaboliques chez des personnes du même âge et du même sexe, qui idéalement consommeraient également exactement le même régime alimentaire et connaîtraient des environnements identiques.
Pour relever ce défi, Walhout, un chef de file de la recherche sur le métabolisme et l’expression des gènes, s’est associé au Dr Andersen, un expert en génétique quantitative, et au Dr Schroeder, un chimiste, pour développer un système comparatif d’étude des variations interindividuelles du métabolisme.
Le groupe a conçu un système où les conditions environnementales et le régime alimentaire étaient constants chez les “individus” avec des génomes variables, tout comme nos génomes varient d’une personne à l’autre. Pour ce faire, les quatre souches distinctes de C. elegans avec des génomes entièrement séquencés – dont la souche de laboratoire standard, deux d’Hawaï et une autre de Taïwan – ont été cultivées dans des conditions identiques : chaque souche a été cultivée en même temps dans le même incubateur et a reçu le même régime alimentaire.
“Chaque souche représente un individu”, a déclaré Olga Ponomarova, PhD, chercheuse postdoctorale au laboratoire Walhout et co-auteur de l’étude. “Nous avons collecté environ 100 000 animaux de chaque souche et parce qu’ils sont tous élevés dans les mêmes conditions, reçoivent le même régime et ont le même génome, il est possible d’explorer comment les différences génétiques entre les quatre souches affectent le métabolisme. C’est comme comparer quatre personnes différentes. .”
À la base, le métabolisme est l’ensemble des réactions chimiques essentielles au maintien de la vie dans les organismes. Les trois objectifs principaux du métabolisme sont : la conversion des aliments en énergie pour les processus cellulaires ; la conversion des aliments en blocs de construction pour les protéines, comme les lipides, les acides nucléiques et certains glucides ; et l’élimination des déchets générés par ces deux processus.
Une série d’expériences comprenant la chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, la chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse et l’analyse du réseau métabolique ont été réalisées et analysées pour identifier les différences et les variations possibles des métabolites entre les quatre souches. En conséquence, plus de 20 000 métabolites probables, les petites molécules qui effectuent collectivement le métabolisme, ont été détectés, dont la plupart restent inconnus.
Lorsque les chercheurs ont comparé la présence de métabolites entre les quatre souches, ils ont trouvé plus de 200 métabolites hautement spécifiques à l’une des souches. Un métabolite, 3HP, a été trouvé en abondance exceptionnellement élevée dans la souche DL238 d’Hawaï. Des études antérieures du laboratoire Walhout ont montré que des niveaux élevés de 3HP se retrouvent chez les nématodes dont le régime alimentaire est pauvre en vitamine B12. Ces études ont montré que le 3HP se forme lors de la dégradation du propionate via une voie métabolique indépendante de la B12, ou shunt. Le 3-HP est ensuite métabolisé par l’enzyme HPHD-1 et finalement converti en acétyl-CoA.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont pu retracer l’abondance des molécules 3HP dans la souche DL238 à une variation de la hphd-1 gène, qui permet à 3HP de s’accumuler. Pour compenser le surplus de 3HP, le DL238 C. elegans ont développé un mécanisme pour “dériver” la molécule en excès hors des cellules animales en associant 3HP à des acides aminés. Cela empêche la molécule 3HP de se développer à des niveaux toxiques et peut être une adaptation aux conditions changeantes des nutriments, selon Walhout, qui a qualifié le système de “shunt dans un shunt”.
L’étude montre la puissance de l’évolution vers un modèle de réseau métabolique pan-espèces pour des investigations biologiques approfondies. “Nous commençons tout juste à gratter la surface”, a déclaré Walhout. “Notre étude n’utilise que quatre souches, mais la prochaine étape consiste à voir ce que nous trouvons lorsque nous examinons 100 souches différentes. Ou ce qui se passe lorsque nous utilisons la même souche mais que nous varions les régimes.
“Nous avons mis en place un modèle vraiment robuste pour mesurer la variation métabolique entre les individus”, a déclaré Walhout. “Ce qui a rendu cela possible, plus que tout, c’est notre collaboration unique et multidisciplinaire. C’est l’expertise que chaque laboratoire a apportée à ce projet qui a permis cette découverte.”
