Les résultats suggèrent une nouvelle approche pour traiter la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives
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Une pile croissante de preuves indique que les dizaines de billions de microbes qui vivent normalement dans nos intestins – le soi-disant microbiome intestinal – ont des effets considérables sur le fonctionnement de notre corps. Les membres de cette communauté microbienne produisent des vitamines, nous aident à digérer les aliments, empêchent la prolifération de bactéries nocives et régulent le système immunitaire, entre autres avantages. Maintenant, une nouvelle étude suggère que le microbiome intestinal joue également un rôle clé dans la santé de notre cerveau, selon des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis.
L’étude, chez la souris, a révélé que les bactéries intestinales – en partie en produisant des composés tels que les acides gras à chaîne courte – affectent le comportement des cellules immunitaires dans tout le corps, y compris celles du cerveau qui peuvent endommager les tissus cérébraux et exacerber la neurodégénérescence dans des conditions telles que comme la maladie d’Alzheimer. Les résultats, publiés le 13 janvier dans la revue La scienceouvrent la possibilité de remodeler le microbiome intestinal comme moyen de prévenir ou de traiter la neurodégénérescence.
“Nous avons administré des antibiotiques aux jeunes souris pendant une semaine seulement, et nous avons constaté un changement permanent dans leurs microbiomes intestinaux, leurs réponses immunitaires et la quantité de neurodégénérescence liée à une protéine appelée tau qu’elles ont subie avec l’âge”, a déclaré l’auteur principal David M. Holtzman, MD, professeur émérite Barbara Burton et Reuben M. Morriss III de neurologie. “Ce qui est excitant, c’est que la manipulation du microbiote intestinal pourrait être un moyen d’avoir un effet sur le cerveau sans rien mettre directement dans le cerveau.”
Les preuves s’accumulent que les microbiomes intestinaux des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer peuvent différer de ceux des personnes en bonne santé. Mais il n’est pas clair si ces différences sont la cause ou le résultat de la maladie – ou les deux – et quel effet la modification du microbiome pourrait avoir sur l’évolution de la maladie.
Pour déterminer si le microbiome intestinal peut jouer un rôle causal, les chercheurs ont modifié les microbiomes intestinaux de souris prédisposées à développer des lésions cérébrales et des troubles cognitifs de type Alzheimer. Les souris ont été génétiquement modifiées pour exprimer une forme mutante de la protéine tau du cerveau humain, qui s’accumule et cause des dommages aux neurones et une atrophie de leur cerveau à l’âge de 9 mois. Ils portaient également une variante de l’humain APOE génétique, facteur de risque génétique majeur de la maladie d’Alzheimer. Les personnes possédant un exemplaire du APOE4 variante sont trois à quatre fois plus susceptibles de développer la maladie que les personnes atteintes de la plus commune APOE3une variante.
Avec Holtzman, l’équipe de recherche comprenait l’expert en microbiome intestinal et co-auteur Jeffrey I. Gordon, MD, le Dr Robert J. Glaser Distinguished University Professor et directeur du Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology; premier auteur Dong-Oh Seo, PhD, instructeur en neurologie; et co-auteur Sangram S. Sisodia, PhD, professeur de neurobiologie à l’Université de Chicago.
Lorsque ces souris génétiquement modifiées ont été élevées dans des conditions stériles dès la naissance, elles n’ont pas acquis de microbiomes intestinaux et leur cerveau a montré beaucoup moins de dommages à 40 semaines que le cerveau de souris hébergeant des microbiomes de souris normaux.
Lorsque ces souris ont été élevées dans des conditions normales et non stériles, elles ont développé des microbiomes normaux. Cependant, une cure d’antibiotiques à l’âge de 2 semaines a modifié de façon permanente la composition des bactéries dans leurs microbiomes. Pour les souris mâles, il a également réduit la quantité de lésions cérébrales évidentes à l’âge de 40 semaines. Les effets protecteurs des modifications du microbiome étaient plus prononcés chez les souris mâles portant le APOE3 variante que chez ceux à haut risque APOE4variante, peut-être parce que les effets délétères de APOE4annulé une partie de la protection, ont déclaré les chercheurs. Le traitement antibiotique n’a eu aucun effet significatif sur la neurodégénérescence chez les souris femelles.
“Nous savons déjà, grâce à des études sur les tumeurs cérébrales, le développement normal du cerveau et des sujets connexes, que les cellules immunitaires des cerveaux masculins et féminins réagissent très différemment aux stimuli”, a déclaré Holtzman. “Il n’est donc pas très surprenant que lorsque nous avons manipulé le microbiome, nous ayons constaté une différence de réponse entre les sexes, bien qu’il soit difficile de dire exactement ce que cela signifie pour les hommes et les femmes vivant avec la maladie d’Alzheimer et les troubles apparentés.”
D’autres expériences ont lié trois acides gras spécifiques à chaîne courte – des composés produits par certains types de bactéries intestinales en tant que produits de leur métabolisme – à la neurodégénérescence. Ces trois acides gras étaient rares chez les souris avec des microbiomes intestinaux modifiés par un traitement antibiotique, et indétectables chez les souris sans microbiomes intestinaux.
Ces acides gras à chaîne courte semblaient déclencher une neurodégénérescence en activant les cellules immunitaires dans le sang, qui à leur tour activaient d’une manière ou d’une autre les cellules immunitaires du cerveau pour endommager les tissus cérébraux. Lorsque des souris d’âge moyen sans microbiomes ont été nourries avec les trois acides gras à chaîne courte, leurs cellules immunitaires cérébrales sont devenues plus réactives et leur cerveau a montré plus de signes de dommages liés à tau.
“Cette étude peut offrir des informations importantes sur la façon dont le microbiome influence la neurodégénérescence médiée par tau et suggère des thérapies qui modifient les microbes intestinaux peuvent affecter l’apparition ou la progression des troubles neurodégénératifs”, a déclaré Linda McGavern, PhD, directrice de programme à l’Institut national des troubles neurologiques. and Stroke (NINDS), qui a fourni une partie du financement de l’étude.
Les résultats suggèrent une nouvelle approche pour prévenir et traiter les maladies neurodégénératives en modifiant le microbiome intestinal avec des antibiotiques, des probiotiques, des régimes spécialisés ou d’autres moyens.
“Ce que je veux savoir, c’est que si vous preniez des souris génétiquement destinées à développer une maladie neurodégénérative et que vous manipuliez le microbiome juste avant que les animaux ne commencent à montrer des signes de dommages, pourriez-vous ralentir ou empêcher la neurodégénérescence ?” demanda Holtzman. “Ce serait l’équivalent de commencer un traitement chez une personne d’âge moyen avancé qui est encore cognitivement normale mais sur le point de développer des déficiences. Si nous pouvions commencer un traitement dans ces types de modèles animaux adultes génétiquement sensibilisés avant que la neurodégénérescence ne devienne apparente, et montrer que ça marche, ça pourrait être le genre de chose qu’on pourrait tester chez les gens.”
