Les résultats mettent en lumière le problème de santé publique mondial de la carence en zinc


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  • Nous avons besoin de zinc : un dixième des protéines de nos cellules ont besoin de ce métal pour leurs fonctions normales dans tous les aspects du métabolisme cellulaire.

    Nous acquérons du zinc en le mangeant – dans les aliments ou les suppléments multivitaminés – mais jusqu’à 30 % des personnes dans certaines parties du monde sont à risque de carence en zinc, ce qui peut entraîner un ralentissement de la croissance, une altération de la fonction immunitaire, des troubles neurologiques et des cancers. L’Organisation mondiale de la santé considère que la carence en zinc est l’un des principaux contributeurs à la maladie et à la mort.

    Malgré le rôle critique du zinc, cependant, on ne sait pas comment le métal est mis dans les protéines qui l’utilisent ou comment nos cellules réagissent à une carence en zinc.

    Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de Vanderbilt a décrit et caractérisé la première métallochaperone de zinc : une protéine qui met du zinc dans d’autres protéines “clientes”. Les résultats, rapportés dans la revue Cellulemettent en lumière le problème de santé publique de la carence en zinc et ouvrent un tout nouveau domaine de la biologie à l’exploration.

    « Il y a eu une énorme lacune dans le domaine de la biologie des métaux, où nous n’avons pas été en mesure d’identifier les métallochaperones. C’est remarquable parce que tant de protéines nécessitent des cofacteurs métalliques », a déclaré Eric Skaar, PhD, MPH, Ernest W. Goodpasture Professeur de pathologie, microbiologie et Immunologie et co-auteur principal correspondant du Cellule papier.

    Andy Weiss, PhD, et Caitlin Murdoch, PhD, stagiaires postdoctoraux dans le groupe de Skaar, sont les co-premiers auteurs de l’étude décrivant la métallochaperone du zinc, que les chercheurs – en collaboration avec un comité international de nomenclature des gènes – ont nommé ZNG1 (pour zinc activateur de métalloprotéine GTPase régulé 1).

    “Il s’agit de la première protéine identifiée qui met du zinc dans d’autres protéines”, a déclaré Skaar, qui est également directeur du Vanderbilt Institute for Infection, Immunology, and Inflammation. “Nous pensons que cela peut être l’une des stratégies de régulation les plus importantes par lesquelles les humains font face à une grave famine de zinc, qui est l’un des problèmes de santé publique les plus importants au monde.”

    Les chercheurs ont découvert que ZNG1 est conservé de la levure à l’homme. En utilisant des versions humaines, souris et poisson zèbre de ZNG1 comme “appât” pour découvrir des protéines interagissant avec ZNG, ils ont identifié l’enzyme METAP1 comme client pour l’insertion de zinc et ont pleinement caractérisé son interaction avec ZNG1. METAP1 élimine l’acide aminé initial sur environ la moitié des protéines nouvellement synthétisées, contribuant à la stabilité, à la maturation et à la localisation cellulaire des protéines.

    L’auteur principal co-correspondant David Giedroc, PhD, et son groupe à l’Université de l’Indiana ont collaboré aux études biochimiques de ZNG1 et de son interaction avec et de l’activation de METAP1.

    La mutation du gène ZNG1 dans des modèles de poisson zèbre et de souris a entraîné une réduction de la prolifération cellulaire et un dysfonctionnement mitochondrial, ce qui correspond aux défauts de croissance observés pour une carence en zinc.

    Collectivement, les études biochimiques, structurelles, génétiques et pharmacologiques utilisant une variété de systèmes modèles ont démontré un rôle critique pour ZNG1 dans la régulation de l’homéostasie cellulaire du zinc.

    “Nous pensons que lorsque le corps est affamé de zinc, ZNG1 garantit que le zinc est livré aux protéines les plus importantes contenant du zinc”, a déclaré Skaar. “Cela ouvre un nouveau domaine passionnant de la biologie, où nous avons ces facteurs de régulation contrôlant un certain nombre de processus physiologiques différents grâce à l’insertion de métal.”

    Cette recherche a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (AI150701, AI101171), la chaire Ernest W. Goodpasture en pathologie et une subvention pilote fournie par la subvention de soutien financée par le Vanderbilt-Ingram Cancer Center NIH (CA068485).

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