Le métabolisme cellulaire du lymphome pourrait constituer une nouvelle cible pour le cancer –


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  • Les lymphomes agressifs et relativement courants appelés lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) ont une vulnérabilité métabolique critique qui peut être exploitée pour inciter ces cancers à s’affamer, selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du campus Ithaca de Cornell.

    Les chercheurs, dont l’étude a été publiée le 13 décembre dans Découverte du cancer du sang, a montré qu’une protéine appelée ATF4, un interrupteur principal génétique qui contrôle les activités de centaines de gènes, joue un rôle clé dans le soutien de la croissance rapide des DLBCL. Les scientifiques ont découvert que le fait de faire taire l’ATF4 dans les cellules DLBCL induit essentiellement les cellules à s’affamer et à ralentir leur croissance – et que cibler l’ATF4 avec une protéine métabolique étroitement liée, SIRT3, renforce encore cet effet anticancéreux.

    “ATF4 représente une vulnérabilité cruciale et exploitable dans les DLBCL – et qu’ils semblent partager quelles que soient les mutations génétiques spécifiques qui les déclenchent”, a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Ari Melnick, professeur d’hématologie/oncologie de la famille Gebroe en de la Division d’hématologie et d’oncologie clinique et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.

    Le Dr Hening Lin, professeur au Département de chimie et de biologie chimique de l’Université Cornell à Ithaca et chercheur au Howard Hughes Medical Institute, est l’autre co-auteur principal de l’étude.

    Les lymphomes sont des cancers du sang qui proviennent généralement de cellules immunitaires telles que les cellules B, productrices d’anticorps. La grande majorité des lymphomes sont des lymphomes dits non hodgkiniens, et les DLBCL représentent environ un tiers d’entre eux, soit environ 25 000 cas par an aux États-Unis. Les DLBCL sont à croissance relativement rapide et agressive, et malgré de nombreux progrès dans le traitement du lymphome au cours des dernières décennies, environ 40 pour cent des cas ne sont pas guéris – une statistique qui souligne la nécessité de nouvelles stratégies de traitement.

    Le Dr Melnick, le Dr Lin et leurs collègues ont entrepris l’étude pour enquêter sur SIRT3, qui réside dans les mitochondries, les minuscules réacteurs à combustible brûlant de l’oxygène dans nos cellules qui sont essentiels pour alimenter les activités cellulaires. L’équipe de recherche avait découvert dans une étude de 2019 que SIRT3 soutenait fortement la croissance et la survie des DLBCL en accélérant les réactions biochimiques qui produisent les éléments constitutifs moléculaires dont les cellules ont besoin pour proliférer.

    Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont exploré davantage comment SIRT3 favorise la croissance du DLBCL et ont découvert que l’un des principaux moyens d’y parvenir est d’augmenter la production d’une autre protéine influençant le métabolisme, ATF4.

    Leurs expériences ont révélé que SIRT3, car il stimule le métabolisme du DLBCL, réduit les pools d’acides aminés que les cellules utilisent pour fabriquer des protéines et alimenter autrement leur croissance. Cette réduction équivaut à un signal de famine qui active la production d’ATF4, qui à son tour accélère la production et l’importation d’acides aminés, soutenant davantage la prolifération maligne des DLBCL.

    Le Dr Melnick et le Dr Lin dans leur étude de 2019 ont développé un inhibiteur sélectif de SIRT3 et ont montré qu’il tue les cellules DLBCL quelles que soient les mutations cancérigènes qu’elles portent. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont montré que l’inhibition de SIRT3 entraîne une accumulation d’acides aminés spécifiques générés par les cellules traitées en cannibalisant leurs propres protéines. Cette situation incite essentiellement les cellules DLBCL à se comporter comme si elles disposaient d’un apport suffisant en nutriments et entraîne une suppression paradoxale de la production d’ATF4, entraînant à son tour une famine plus grave.

    Exploitant davantage cet effet à des fins thérapeutiques, les chercheurs ont expérimenté un composé qui bloque l’activation de l’ATF4 et ont découvert qu’il avait un large impact similaire sur les cellules DLBCL. En outre, ils ont découvert que la combinaison des bloqueurs d’ATF4 et de SIRT3 avait un effet destructeur frappant sur les cellules du lymphome – beaucoup plus puissant que l’un ou l’autre des bloqueurs seuls. L’association des inhibiteurs de l’ATF4 et de la SIRT3 semble donc une stratégie prometteuse contre les DLBCL.

    “L’une des choses vraiment intéressantes à propos de cette étude est qu’elle montre comment les conditions nutritionnelles, en principe même provenant de l’alimentation des patients, peuvent profondément affecter l’activité des cellules cancéreuses”, a déclaré le premier auteur de l’étude, le Dr Meng Li, membre du laboratoire Melnick. qui est également professeur de génomique du cancer en médecine à Weill Cornell Medicine.

    L’équipe mène actuellement d’autres expériences pour trouver la meilleure façon de cibler l’axe SIRT3-ATF4 pour traiter les DLBCL.

    “Mon laboratoire travaille sur la famille d’enzymes des sirtuines depuis plus de 10 ans, mais cette étude a révélé des liens très intéressants entre SIRT3, le métabolisme et la détection des nutriments ou du stress”, a déclaré le Dr Lin. « Nous sommes ravis d’examiner le potentiel de traduction de cette découverte dans le traitement du lymphome. »

    Le Dr Ari Melnick a été consultant pour Epizyme, Constellation et Jubilant. Le Dr Melnick est membre du conseil consultatif de KDAC Pharma.

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