La vitamine E peut stimuler les réponses d’immunothérapie en revigorant les cellules dendritiques


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  • Combinant une analyse rétrospective des dossiers cliniques avec des études approfondies en laboratoire, des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont découvert que la vitamine E peut améliorer les réponses immunothérapeutiques en stimulant l’activité des cellules dendritiques dans la tumeur. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Découverte du cancer.

    Les chercheurs ont démontré que la vitamine E se lie directement et bloque l’activité de la protéine de point de contrôle SHP1 dans les cellules dendritiques, ce qui augmente la présentation de l’antigène et prépare les cellules T pour une réponse immunitaire anti-tumorale. Les résultats indiquent de nouvelles approches thérapeutiques possibles pour améliorer les résultats de l’immunothérapie, y compris des combinaisons avec la vitamine E ainsi que le ciblage direct de SHP1 dans les cellules dendritiques.

    “Cette étude élargit notre compréhension des facteurs qui peuvent influencer les réponses aux immunothérapies”, a déclaré l’auteur correspondant Dihua Yu, MD, Ph.D., président par intérim d’oncologie moléculaire et cellulaire. « Nous avons démontré que la vitamine E peut revigorer la présentation antigénique des cellules dendritiques via l’inhibition de SHP1. Ces résultats indiquent que les cellules dendritiques traitées à la vitamine E ou réduites au silence par SHP1 et les vésicules extracellulaires dérivées de cellules dendritiques pourraient être développées en tant qu’immunothérapies puissantes pour de futures applications cliniques. “

    La vitamine E liée à l’amélioration des réponses d’immunothérapie

    Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, un type d’immunothérapie, apportent des réponses durables à de nombreux patients atteints de cancer, mais n’en bénéficient pas tous. Il est nécessaire de comprendre ces réponses variées afin d’améliorer les résultats pour un plus grand nombre de patients.

    On pense que les compléments alimentaires renforcent l’immunité, mais on sait peu de choses sur les effets des compléments sur l’activité d’immunothérapie. Pour explorer la connexion, les chercheurs ont effectué une analyse rétrospective des données cliniques de patients MD Anderson traités par immunothérapie.

    Les patients atteints de mélanome qui prenaient de la vitamine E alors qu’ils prenaient des inhibiteurs de point de contrôle anti-PD-1/PD-L1 avaient une survie significativement améliorée par rapport aux patients qui ne prenaient pas de vitamine E ou de multivitamines. Cette découverte a été reproduite dans une cohorte mixte indépendante de patients atteints de cancers du sein, du côlon et du rein. Cependant, les patients prenant de la vitamine E pendant leur traitement par chimiothérapie n’ont pas ressenti les mêmes avantages, ce qui suggère que les effets étaient uniques à la chimiothérapie.

    Ensuite, les chercheurs ont démontré que la vitamine E améliorait les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle dans des modèles murins immunogènes de cancer du sein et de mélanome. Cependant, les modèles avec de faibles niveaux de cellules dendritiques infiltrant la tumeur n’ont pas bénéficié de la vitamine E, ce qui suggère que les effets dépendaient de ces cellules.

    Décrypter les effets de la vitamine E sur les cellules dendritiques

    Les cellules dendritiques sont une classe spécifique de cellules immunitaires responsables de la présentation de protéines anormales – appelées antigènes – aux lymphocytes T, ce qui est une étape essentielle de la réponse immunitaire anti-tumorale. Cependant, les cellules dendritiques associées à la tumeur peuvent devenir dysfonctionnelles en raison de signaux suppressifs dans le microenvironnement tumoral.

    Les chercheurs ont démontré que le traitement à la vitamine E entraînait une régulation positive de plusieurs marqueurs d’activation sur les cellules dendritiques. De plus, les cellules dendritiques des tumeurs traitées avec de la vitamine E ont favorisé une plus grande prolifération des cellules T par rapport aux témoins, ce qui suggère que la vitamine E a amélioré l’étape d’amorçage.

    Grâce à des études moléculaires et structurelles, les chercheurs ont découvert que la vitamine E pénètre dans les cellules dendritiques et se lie à la protéine SHP1 – qui agit comme un point de contrôle pour réguler l’activité des cellules dendritiques – pour bloquer son activité et améliorer la fonctionnalité des cellules dendritiques pour amorcer les cellules T.

    Le blocage de SHP1 a imité génétiquement les résultats avec la vitamine E, conduisant à une présentation accrue de l’antigène qui a stimulé les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. De même, le blocage de SHP1 a amélioré la présentation de l’antigène dans les vésicules extracellulaires libérées par les cellules dendritiques – un autre mode de communication important entre les cellules dendritiques et les cellules T.

    Cibler SHP1 peut être une nouvelle stratégie thérapeutique

    Comme la vitamine E semble améliorer la présentation antigénique des cellules dendritiques, les chercheurs ont cherché à savoir si la vitamine E pouvait améliorer les réponses des thérapies connues pour libérer les antigènes tumoraux et recruter l’infiltration des cellules dendritiques.

    Les résultats de laboratoire ont démontré que le traitement à la vitamine E pouvait augmenter les effets des vaccins anticancéreux et des chimiothérapies immunogènes associées à des inhibiteurs de point de contrôle, y compris dans un modèle de cancer du pancréas résistant à l’immunothérapie.

    « SHP1 est une cible attrayante pour activer efficacement les cellules dendritiques pour le développement d’une immunothérapie puissante », a déclaré l’auteur principal Xiangliang Yuan, Ph.D., chercheur en oncologie moléculaire et cellulaire. “Ce travail a fourni des informations importantes sur l’interaction entre la vitamine E et SHP1 qui nous guideront pour développer des inhibiteurs allostériques SHP1 plus spécifiques. De manière convaincante, il semble que libérer les cellules dendritiques en inhibant SHP1 peut être une stratégie avantageuse pour renforcer l’immunité antitumorale.”

    L’équipe de recherche explore actuellement les opportunités avec des collaborateurs cliniques du MD Anderson pour évaluer de manière prospective les effets de la vitamine E en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle et d’autres immunothérapies. Les membres de l’équipe explorent également les possibilités de développer un inhibiteur ciblé de SHP1 ainsi que des cellules dendritiques modifiées par SHP1 et des vésicules extracellulaires dérivées de cellules dendritiques comme nouvelles options thérapeutiques futures.

    Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (R01CA184836, R01CA208213, R01CA231149, P30CA016672, P01CA092584, R35CA220430), METAVivor (56675, 58284), le MD Anderson Duncan Family Institute for Cancer Prevention and Risk Assessment, le Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) (RP180813), la chaire Robert A. Welch en chimie et la chaire émérite Hubert L. & Olive Stringer en sciences fondamentales.

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