La palmitoylation, nouvelle cible des anticancéreux —
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Les protéines membranaires périphériques ont la particularité de se lier temporairement aux membranes cellulaires, étape nécessaire pour qu’elles puissent remplir leur fonction biologique. Pour ce faire, certaines enzymes qui catalysent leur modification lipidique entrent en action. Ce processus est appelé « palmitoylation ». Certaines de ces protéines peuvent muter et devenir oncogènes, comme les protéines RAS, qui sont responsables d’environ un tiers des cancers. Afin de comprendre le fonctionnement de la palmitoylation et de l’utiliser à des fins thérapeutiques, des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE), en Suisse, ont développé un nouvel outil pour visualiser ce processus dans des cellules vivantes. Ils ont montré que, contrairement à ce que l’on pensait, la palmitoylation est possible non seulement dans l’appareil de Golgi, le site habituel de traitement et de délivrance des protéines, mais également au site même où la protéine doit agir, par exemple la membrane plasmique. Cette découverte, à lire dans la revue Communication Natureouvre la voie à des stratégies innovantes de découverte de médicaments pour cibler très précisément la liaison membranaire – et donc l’activité – des protéines oncogènes.
La palmitoylation consiste en l’introduction d’acides gras dans certaines protéines pour qu’elles puissent se lier aux membranes cellulaires. Ce mécanisme est régi par des règles précises, qui dépendent de la séquence de chaque type de protéine, et de la présence d’enzymes spécialisées. Jusqu’à présent, la communauté scientifique croyait que la palmitoylation des protéines membranaires périphériques ne pouvait avoir lieu qu’à un seul endroit de la cellule, l’appareil de Golgi.
“En effet, ces protéines sont produites dans le cytosol – le liquide cellulaire – puis “nagent” jusqu’à l’appareil de Golgi, où elles sont modifiées avant d’être transportées là où elles doivent agir”, explique Gonzalo Solis, chercheur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme à la Faculté de médecine de l’UNIGE, et auteur principal de ce travail. “Néanmoins, nous avons émis l’hypothèse de la possibilité d’une palmitoylation locale, sans passer par l’appareil de Golgi. Si cela est vrai, cela ouvre des possibilités complètement nouvelles pour l’intervention de ce mécanisme.”
Observer et manipuler des protéines
Pour tester cette hypothèse, l’équipe de recherche dirigée par Vladimir Katanaev, professeur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie de la Faculté de médecine de l’UNIGE, s’est concentrée sur une protéine appelée Gαo, qui est normalement situé au niveau de la membrane plasmique et de l’appareil de Golgi.
La méthodologie utilisée est totalement inédite : “Nous avons amené les enzymes palmitoylantes dans un tout autre compartiment de la cellule, la membrane nucléaire”, explique Gonzalo Solis. “Gαo a été recruté au niveau de la membrane nucléaire, nous permettant d’identifier l’enzyme spécifique qui les palmitoyle. Nous avons ainsi confirmé que ce processus peut avoir lieu sur le site même où la protéine est nécessaire.”
Contrairement aux méthodologies biochimiques habituelles, l’outil développé par Vladimir Katanaev et son équipe, qu’ils ont nommé SwissKASH, est aussi le premier à maintenir la cellule en vie et permet l’observation dynamique du processus. “Jusqu’à présent, il n’y avait pas d’alternative à la destruction de la cellule”, explique Vladimir Katanaev. “Notre méthode permet également de déterminer exactement quelle protéine réagit localement à quelle enzyme, ce qui est essentiel si l’on veut contrôler ce mécanisme à des fins thérapeutiques.”
Une nouvelle cible médicamenteuse
Plusieurs protéines membranaires périphériques, et en particulier les protéines de la sous-unité Gα et les protéines RAS, sont susceptibles de mutation et acquièrent ainsi un potentiel oncogène agressif. Leur oncogénicité dépend de leur capacité à se lier à la membrane plasmique ; la palmitoylation joue ainsi un rôle clé dans la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse.
“Inhiber l’enzyme qui induit la palmitoylation, et empêcher la protéine oncogène de se fixer à la membrane plasmique, pourrait donc désamorcer sa pathogénicité”, précise Gonzalo Solis. “On peut ainsi imaginer bloquer cette réaction spécifique sans déséquilibrer l’ensemble du système.” Les scientifiques vont maintenant viser à automatiser cette méthodologie pour étudier l’effet de toute une série de produits pharmaceutiques sur la palmitoylation d’oncoprotéines sélectionnées, ainsi qu’à tester leur toxicité sur la cellule entière.
Source de l’histoire :
Matériaux fourni par Université de Genève. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
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