La cristallographie aux rayons X met en lumière les raisons pour lesquelles certaines personnes souffrent de lésions hépatiques à cause des suppléments
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L’information est venue dans le cadre d’une session à la Conférence internationale sur la science des plantes (ICSB) qui se déroule cette semaine à Oxford, MS. La conférence annuelle est organisée par le Centre national de recherche sur les produits naturels qui fait partie de l’École de pharmacie de l’université. La session était animée par le Dr Victor Navarro, MD, hépatologue au Einstein Healthcare Network à Philadelphie et responsable du Drug Induced Liver Injury Network (DILIN), financé par le gouvernement fédéral.
Les données sur les lésions hépatiques gagnent en puissance
Le Dr Navarro a présenté les travaux et les conclusions de DILIN lors de la conférence au cours des dernières années. Les premières itérations de sa présentation ont été un signal d’alarme pour l’industrie que les lésions hépatiques associées à certains compléments alimentaires constituent un risque très réel. Même si les intervenants de l’industrie pouvaient être rassurés par le fait que les chiffres globaux étaient faibles, cela serait une piètre consolation pour certains des patients vus dans les cliniques du réseau du foie. Certains de ces cas ont nécessité des greffes de foie et, dans quelques cas, ont entraîné la mort.
Navarro a déclaré que le réseau est maintenant suffisamment étendu pour avoir amassé une quantité importante de données. Il a souligné que les informations provenaient de rapports de cas réels et ne sont donc pas basées sur la population. Néanmoins, lui et ses collègues cliniciens y travaillent depuis assez longtemps (bien plus d’une décennie) pour que leur ensemble de données commence à atteindre une certaine puissance statistique.
L’un des nouveaux rebondissements dans ces données est un signal petit mais émergent concernant les suppléments de curcumine. C’est un ingrédient de supplément qui est utilisé depuis des décennies, alors pourquoi le nombre de cas – bien qu’encore très faible (chiffres uniques) – augmente, est inconnu. Cependant, le Dr Navarro a observé que la molécule de curcumine présente certaines similitudes structurelles avec l’EGCG (gallate d’épigallocatéchine), l’un des principaux composants bioactifs de l’extrait de thé vert. C’est un ingrédient qui apparaît avec plus de fréquence que d’autres dans les rapports de cas DILIN.
Variation génétique HLA étudiée
Au fur et à mesure que l’ensemble de données DILIN a augmenté, la liste des collaborateurs du projet a également augmenté. L’un de ces collaborateurs était un autre présentateur lors de la session, le professeur David Ostrov, PhD. Ses recherches ont aidé à comprendre pourquoi l’EGCG occupe cette triste position et, par extension, pourquoi certaines personnes peuvent réagir de manière idiosyncrasique à d’autres molécules bioactives.
Ostrov a présenté les recherches que son équipe du Collège de médecine de l’Université de Floride a effectuées sur les sites de liaison HLA. La fonction principale des molécules HLA (human leucocyte antigen) est de présenter des antigènes étrangers pour déclencher des réponses du système immunitaire des lymphocytes T.
La molécule de protéine HLA a la forme d’un pain à hot-dog, a déclaré Ostrov, avec des structures hélicoïdales constituant les côtés du pain. Les participes problématiques se lient dans le creux et se présentent ainsi aux lymphocytes T à la surface des cellules infectées.
Trouver le site de liaison
Pour les personnes présentant une certaine variation génétique dans le gène qui code pour la protéine HLA, une variation connue sous le nom de HLA-B*57:01, il existe une association connue avec des lésions hépatiques lorsqu’elles reçoivent une dose d’abacavir, un médicament utilisé pour traiter le VIH.
En utilisant la cristallographie aux rayons X, Ostrov a pu montrer exactement comment la molécule d’abacavir est liée à la molécule HLA pour les personnes présentant cette différence génétique.
“Nous comprenons maintenant quels atomes de la molécule HLA se lient à quels atomes de l’abacavir”, dit-il.
Ostrov a déclaré que lorsqu’il a été compris à quel point l’abacavir et les molécules HLA modifiées interagissaient, son équipe a commencé à rechercher d’autres molécules qui pourraient de la même manière être liées à la position du hot-dog mythique, et ainsi provoquer une réaction du système immunitaire là où aucune n’est nécessaire. . Les rapports de cas DILIN, dont beaucoup comprenaient des informations sur les séquences génétiques, ont donné un indice sur d’autres variations génétiques.
“La majorité des personnes qui ont subi des lésions hépatiques liées au thé vert sont porteuses du HLA-B*35:01”, dit-il.
En utilisant une approche similaire à celle adoptée avec l’abacavir, l’équipe d’Ostrov a montré que les molécules HLA modifiées captaient l’ECGC et le signalaient pour une attaque par les lymphocytes T. La cristallographie aux rayons X, qui consiste à interpréter les modèles de diffraction des photons individuels, a jusqu’à présent donné une image bonne mais pas parfaite de l’endroit où la molécule EGCG est nichée dans la poche du hot-dog, a déclaré Ostrov. Mais il ne fait aucun doute que c’est là-dedans, a-t-il dit.
Des données qui changent la donne
Par extension, cette approche pourrait faire la lumière sur les réactions idiosyncratiques qui expliquent de nombreux rapports d’événements indésirables liés aux compléments alimentaires, a déclaré Rick Kingston, PharmD, président des affaires scientifiques et réglementaires de la société SafetyCall International, qui aide les sociétés de médicaments et de suppléments à gérer les effets indésirables. rapports d’événements et rappels. Kingston est également professeur à la faculté de pharmacie de l’Université du Minnesota. Alors que le terme « changeur de jeu » est largement surutilisé, Kingston a déclaré que ce développement correspondait vraiment à ce projet de loi.
« Ces données ont un impact. Il peut détenir la clé de la raison pour laquelle une entreprise peut vendre des millions de portions d’un supplément donné avec un nombre infime d’individus signalant des effets indésirables spécifiques. C’est toujours un défi lors de l’évaluation des événements indésirables pour un produit donné. Nous rencontrons régulièrement des circonstances où un très petit nombre de personnes ressentent un effet indésirable inexpliqué et certainement incompatible avec le profil de sécurité attendu »,a déclaré Kingston.
«Cette recherche peut nous aider à comprendre pourquoi de telles sous-populations peuvent ressentir un effet donné alors que 99,99% du reste de la population n’a aucun problème avec la substance. Nous pouvons arriver à un point où les gens peuvent obtenir une empreinte digitale de leur constitution génomique qui peut les aider à identifier les substances qui peuvent présenter un risque spécifique pour eux personnellement afin qu’ils puissent rester à l’écart »,ajouta-t-il.
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