La clé de la formation d’un puissant antibiotique est désormais claire


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  • Une puissante classe d’antibiotiques appelés carbapénèmes peut contourner la résistance aux antibiotiques grâce à une chaîne particulière d’atomes dans leur structure. Maintenant, une équipe de chercheurs de Penn State et de l’Université Johns Hopkins a imaginé une enzyme impliquée dans la création de cette chaîne pour mieux comprendre comment elle se forme – et peut-être reproduire le processus pour améliorer les futurs antibiotiques. Un article décrivant le processus paraît le 2 février dans la revue La nature.

    Les carbapénèmes sont des antibiotiques naturels puissants à large spectre qui appartiennent à un groupe plus large appelé antibiotiques bêta-lactamines qui comprend également la pénicilline. Les carbapénèmes sont souvent utilisés en dernier recours pour traiter les infections bactériennes, y compris les pneumonies bactériennes nosocomiales et associées aux ventilateurs, un problème croissant pendant la pandémie de COVID-19. Certains carbapénèmes ont une chaîne latérale qui comprend deux ou trois groupes méthyle – un atome de carbone et trois atomes d’hydrogène – qui les aident à contrecarrer la résistance aux antibiotiques.

    “Dans de nombreux cas, les bactéries peuvent développer une résistance aux antibiotiques bêta-lactamines en dégradant une structure de l’antibiotique appelée” anneau bêta-lactamine “, ce qui la rend inefficace”, a déclaré Squire Booker, biochimiste à Penn State, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et auteur de l’article. “Mais l’ajout des groupes méthyle dans la chaîne latérale empêche cette dégradation, faisant des carbapénèmes de puissants outils cliniques. Dans cette étude, nous avons imagé une protéine appelée TokK dont nous savons qu’elle facilite la synthèse de la chaîne latérale afin de reconstruire les étapes chimiques initiales. dans ce processus.”

    TokK est un type d’enzyme radicale SAM (S-adénosylméthionine) impliquée dans le processus de méthylation – en ajoutant un groupe méthyle. Dans ce cas, TokK aide à faciliter l’ajout de trois groupes méthyle à l’antibiotique, en construisant la chaîne latérale qui est si critique dans cet antibiotique.

    Les chercheurs ont découvert que, comme la plupart des enzymes SAM radicales, TokK utilise d’abord un si ses clusters fer-soufre pour convertir une molécule SAM en un “radical libre”, qui propulse la réaction vers l’avant. Le radical prend alors un atome d’hydrogène de l’antibiotique sous-construction. TokK fait ensuite don d’un groupe méthyle d’une partie de sa structure appelée méthyl-cobalamine à l’endroit vacant de l’antibiotique où l’hydrogène a été éliminé. Ce processus de méthylation est répété trois fois, produisant finalement la chaîne latérale avec trois groupes méthyle.

    “TokK agit comme un échafaudage dans ce processus, réunissant la méthyl-cobalamine, une molécule SAM, et l’antibiotique dans une position idéale pour que le transfert du groupe méthyle se produise”, a déclaré Hayley Knox, étudiante diplômée à Penn State et une auteur du papier. “Le deuxième groupe méthyle est en fait attaché beaucoup plus rapidement que ce à quoi nous nous attendions sur la base de l’énergétique. Nous pensons que c’est parce que les composants sont déjà si bien alignés dès la première étape.”

    La cobalamine, également connue sous le nom de vitamine B12, aide à faciliter une variété de réactions enzymatiques. Cependant, ce type de “chimie radicalaire” est rare dans les réactions connues où la cobalamine est impliquée, ce qui suggère que la cobalamine peut jouer un rôle différent de celui prévu dans de nombreuses réactions.

    “En règle générale, nous pensons que la méthylcobalamine est impliquée dans ce que nous appelons la” chimie polaire “plutôt que la” chimie radicalaire “”, a déclaré Booker. “Mais ici, nous avons découvert que TokK, et nous pensons que de nombreuses autres enzymes SAM radicales dépendantes de la cobalamine, utilisent la chimie radicale. Il s’avère que la cobalamine est beaucoup plus polyvalente que nous ne l’avions apprécié auparavant.”

    Cette meilleure compréhension de la façon dont la chaîne latérale des carbapénèmes est créée pourrait fournir des informations importantes sur la manière de reproduire ce processus et d’améliorer potentiellement les antibiotiques.

    “Les méthylations multiples par une enzyme SAM radicale sont inhabituelles, mais pas sans précédent, et ont créé une” bibliothèque “de variantes à deux et trois carbones du noyau carbapénème dans la nature”, a déclaré Craig Townsend, professeur de chimie Alsoph H. Corwin à Johns Hopkins et auteur de l’article. “Deux groupes méthyle peuvent être optimaux pour l’activité antibiotique, mais on se demande si l’ingénierie de TokK pour incorporer quatre ou plus de ces groupes pourrait conduire à de nouvelles améliorations dans la bataille en cours contre la résistance bactérienne.”

    Ce travail a été financé par les National Institutes of Health, le Penn State Eberly College of Science et le Howard Hughes Medical Institute.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par État de Penn. Original écrit par Gail McCormick. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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