Faire progresser la maturation des cellules cardiaques dérivées de cellules souches pluripotentes humaines
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Une équipe dirigée par Mount Sinai a développé une méthode reproductible et évolutive pour faire avancer la maturation des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC-CM) – des cellules qui soutiennent la contraction du muscle cardiaque, générées en laboratoire à partir de lignées de cellules souches humaines – qui selon les chercheurs, cela améliorera les approches de modélisation des maladies, des thérapies régénératives et des tests de médicaments. Une étude faisant état de ce nouveau protocole a été publiée dans l’édition imprimée du 7 avril de la revue Cellule Cellule Souches.
Les chercheurs de Mount Sinai ont étudié plusieurs modifications métaboliques dans les hPSC-CM. L’équipe de recherche a également identifié le rôle de la protéine connue sous le nom de récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARd) dans l’induction de ce qu’on appelle le commutateur métabolique dans les cellules musculaires cardiaques générées en laboratoire. Ce commutateur métabolique est un élément essentiel du processus de maturation du cœur.
« Ce travail créera des opportunités passionnantes pour évaluer davantage la biologie du cœur humain grâce à des approches multidisciplinaires intégrant la biologie du développement, la transcriptomique, les mesures contractiles et les tests de médicaments », a déclaré l’auteure principale Nicole C. Dubois, PhD, professeure agrégée de biologie cellulaire, développementale et régénérative. au Black Family Stem Cell Institute et au Mindich Child Health and Development Institute de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai. “Nos découvertes offrent une nouvelle voie pour générer des hPSC-CM matures pour la modélisation des maladies et la thérapie régénérative. Nous nous rapprochons de la compréhension de la manière de tirer parti de nos connaissances sur le développement humain pour améliorer l’accès aux types de cellules humaines matures.”
Dans l’étude, les chercheurs ont activé différentes voies de signalisation in vitro pour reproduire les changements métaboliques qui se produiraient au cours du développement du cœur dans l’organisme. Ils ont découvert que le PPARd induit le passage métabolique de la glycolyse à l’oxydation des acides gras en laboratoire, influençant ainsi si les cellules du muscle cardiaque génèrent de l’énergie à partir du glucose ou des acides gras. Alors que les effets de signalisation du récepteur alpha activé par les proliférateurs de protéines de peroxysomes (PPARa) sont les plus actifs dans les cellules du muscle cardiaque, les chercheurs ont déclaré que la signalisation PPARd joue un rôle distinct et important dans l’activation efficace des réseaux de régulation des gènes, augmentant la quantité et l’organisation du organelles impliquées dans la production d’énergie et augmentant le processus d’oxydation des acides gras. L’activation de la signalisation régulée par PPARd peut encore améliorer la taille et l’organisation des cellules du muscle cardiaque et améliorer la contractilité, toutes caractéristiques de la maturation cardiaque.
L’équipe de recherche a également étudié les effets de l’exposition au lactate, où les cellules du muscle cardiaque sont capables de survivre au lactate en l’absence de glucose. Ceci est fréquemment utilisé pour enrichir les hPSC-CM. Les chercheurs ont découvert que cette méthode peut induire un mécanisme indépendant de maturation cardiaque et, lorsqu’elle est associée au PPARd, elle améliore le métabolisme oxydatif, permettant une génération d’énergie efficace à partir des glucides et des acides gras. Cette étude a permis une analyse détaillée des effets à long terme d’un protocole couramment utilisé dans le domaine du muscle cardiaque.
En collaboration avec le laboratoire Ma’ayan du mont Sinaï, le groupe a généré un ensemble de données complet et accessible au public qui détaille les changements transcriptomiques observés par l’équipe dirigée par le mont Sinaï. Cet ensemble de données permet aux chercheurs qui étudient la signalisation régulée par PPAR ou la sélection lactate d’évaluer rapidement les futures cibles de recherche ou de dépistage de médicaments.
Département des sciences pharmacologiques du mont Sinaï; L’Institut du cerveau Friedman ; les départements de psychiatrie, de sciences oncologiques et de génétique et sciences génomiques ; l’Institut de biomédecine des systèmes ; et le Département d’obstétrique et de gynécologie ont contribué à cette recherche, en plus de l’Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie et du Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf.
Ce travail a été soutenu par un financement du Mindich Child Health and Development Institute et des subventions R01HL134956 et R56HL128646 du National Institute of Health (NIH)/the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).
