Des chercheurs identifient un talon d’Achille dans le neuroblastome


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  • Le neuroblastome, un cancer infantile qui se développe à partir des cellules neurales des glandes surrénales, représente 15 % des décès par cancer chez les enfants. Près de la moitié des enfants atteints de neuroblastome à haut risque hébergent des copies supplémentaires du gène MYCN (MYCN amplifié), le principal moteur du neuroblastome et sa résistance au traitement.

    « Traiter le neuroblastome en ciblant directement MYCN a été difficile », a déclaré le Dr Eveline Barbieri, auteur correspondant d’une étude récente publiée dans la revue Communication Nature et professeur adjoint de pédiatrie – hématologie et oncologie au Baylor College of Medicine et au Texas Children’s Hospital. “Dans cette étude, nous avons étudié de nouvelles stratégies pour améliorer la survie des enfants atteints de MYCN neuroblastome amplifié en examinant les vulnérabilités métaboliques que nous pourrions exploiter pour renverser la résistance de ces tumeurs au traitement.

    Barbieri et ses collègues ont utilisé une analyse métabolomique impartiale pour comparer les profils métaboliques de MYCN-neuroblastomes amplifiés aux profils de non MYCN– neuroblastomes amplifiés. Les résultats de leur approche innovante ont montré qu’il existait des différences importantes entre l’utilisation par les cellules tumorales de nutriments spécifiques pour la croissance tumorale dans ces deux groupes de tumeurs.

    “Nous avons trouvé que MYCN l’amplification recâble le métabolisme lipidique d’une tumeur d’une manière qui favorise l’utilisation et la biosynthèse des acides gras, un type de cellules lipidiques peuvent utiliser comme source d’énergie », a déclaré Barbieri. « Les cellules avec des copies supplémentaires de MYCN dépendent fortement des acides gras pour leur survie. Nous l’avons confirmé à la fois dans MYCN-lignées cellulaires amplifiées et dans MYCN- des échantillons de tumeurs de patients amplifiés. »

    Barbieri et ses collègues ont émis l’hypothèse que MYCN redirige le métabolisme des lipides afin que les acides gras soient facilement disponibles pour les cellules cancéreuses, favorisant ainsi la croissance des cellules tumorales.

    Regard sur le mécanisme

    “Lorsque nous avons enquêté sur ce qui a poussé MYCN-les neuroblastomes amplifiés dépendent des acides gras pour se développer, nous avons découvert que MYCN régule directement à la hausse ou améliore la production de la protéine de transport des acides gras 2 (FATP2), une molécule qui régule l’absorption cellulaire des acides gras », a déclaré Barbieri. « Nous avons ensuite demandé ce qui se passerait si nous interférions avec la fonction FATP2 dans MYCN-neuroblastomes amplifiés?”

    Lorsque les chercheurs ont neutralisé l’activité de FATP2, soit en inhibant le gène, soit en bloquant l’action de FATP2 avec un inhibiteur à petite molécule, ils ont réduit la croissance de MYCN– tumeurs amplifiées.

    “Nous avons observé que lorsque nous bloquions l’importation d’acides gras dans les cellules cancéreuses, il y avait une réduction de la croissance des cellules tumorales”, a déclaré Barbieri. “La partie intéressante est que l’inhibition ou le blocage de FATP2 n’a eu aucun effet sur les cellules normales ou les tumeurs sans MYCN-amplification. Cela semble être une vulnérabilité métabolique sélective de MYCN– tumeurs amplifiées. Ils utilisent uniquement ce transporteur pour se nourrir d’acides gras pour se développer.”

    Il y a d’autres MYCN– tumeurs pédiatriques et adultes amplifiées.

    “Cette approche peut être applicable à de nombreux cancers humains qui utilisent MYC pour l’oncogenèse (environ 50% des cancers dans l’ensemble) et fournir de nouvelles informations sur la régulation du métabolisme énergétique dans la progression du cancer”, a déclaré Barbieri.

    Ces découvertes suggèrent que les interventions thérapeutiques qui interfèrent avec l’activité FATP2 peuvent potentiellement bloquer sélectivement l’absorption des acides gras dans MYCN– des tumeurs amplifiées, arrêtant ou réduisant la croissance tumorale et les rendant plus sensibles à la chimiothérapie conventionnelle.

    “Plus de travail est nécessaire avant que cette approche puisse être employée dans le cadre clinique”, a déclaré Barbieri. “Mais cette étude suggère que les stratégies visant à interférer avec la dépendance nutritionnelle d’une tumeur aux acides gras sont une stratégie thérapeutique prometteuse qui mérite d’être approfondie.”

    D’autres contributeurs à ce travail incluent le premier auteur Ling Tao et Mahmoud A. Mohammad, Giorgio Milazzo, Myrthala Moreno-Smith, Tajhal D. Patel, Barry Zorman, Andrew Badachhape, Blanca E. Hernandez, Amber B. Wolf, Zihua Zeng, Jennifer H Foster, Sara Aloisi, Pavel Sumazin, Youli Zu, John Hicks, Ketan B. Ghaghada, Nagireddy Putluri, Giovanni Perini et Cristian Coarfa. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, National Research Center-Cairo, University of Bologna, Texas Children’s Hospital et Houston Methodist Hospital.

    Cette étude a été soutenue par la Fondation Kate Amato et le ministère de la Défense (W81XWH-19-1-0556). Voir la publication pour une liste complète des financements pour chaque auteur de l’étude.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Collège de médecine Baylor. Original écrit par Molly Chiu. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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