Des biologistes découvrent un nouveau facteur de protection contre l’accumulation excessive de lipides dans le foie d’une souris obèse


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  • La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), communément appelée stéatose hépatique, est une maladie courante fréquemment observée chez les personnes obèses. Avoir une teneur élevée en graisses dans le foie est préjudiciable car il est fortement associé à de graves problèmes de santé comme le diabète, l’hypertension artérielle et le cancer du foie. Une équipe de recherche dirigée par le Dr Chi Bun CHAN, professeur adjoint à l’École des sciences biologiques de la Faculté des sciences de l’Université de Hong Kong (HKU), découvre un nouveau mécanisme de protection contre ce trouble. Les résultats de la recherche ont récemment été publiés dans la revue scientifique Hépatologie.

    Le foie est l’organe vital qui orchestre les métabolismes globaux du glucose et des graisses dans le corps humain. La perturbation du métabolisme des graisses dans le foie entraînera éventuellement une hyperglycémie et une hyperlipidémie, qui sont des facteurs de risque importants pour le développement du diabète, de l’hyperlipidémie et du cancer du foie. On prévoit que le nombre de patients atteints de NAFLD passera de 80 millions en 2015 à 100 millions en 2030. Bien que les résultats de l’accumulation de graisse dans le foie aient été bien établis, il n’est pas clair si le foie possède un mécanisme de défense pour agir contre le dégâts.

    Pour répondre à cette question, l’équipe du Dr Chan a examiné l’expression des gènes dans le foie de souris obèses induites par un régime riche en graisses et a découvert qu’une protéine, la kinase de liaison au domaine SH3 (SBK1), était exclusivement élevée dans le foie de souris obèses. SBK1 est une protéine kinase découverte pour la première fois en 2001, mais aucune étude de suivi n’a été réalisée pour déterminer ses fonctions chez les mammifères. Par conséquent, les fonctions de cette nouvelle protéine restent inconnues.

    Pour la première fois, l’équipe du Dr Chan a découvert que l’accumulation d’acides gras est un inducteur de SBK1 dans le foie de la souris. Ils ont également observé que les souris dépourvues du gène SBK1 dans leur foie, appelées souris « LSKO (liver-specific SBK1 knockout) », présentent une accumulation de lipides et une fibrose plus élevées dans ce tissu. De plus, les souris LSKO ont affiché une production de glucose hépatique incontrôlée et une glycémie plus élevée, et sont moins sensibles à la stimulation par l’insuline que leur cohorte témoin, qui sont de bons indicateurs du développement du diabète.

    En plus des études animales, l’équipe du Dr Chan a également utilisé des modèles de cellules cultivées pour déterminer comment le gène SBK1 contrôlait le métabolisme des lipides dans le foie. Ils ont découvert que SBK1 phosphorylait et augmentait l’activité de Nur77, un facteur transcriptionnel bien établi, dans les cellules hépatiques pour contrôler l’absorption des acides gras et la synthèse des lipides. Lorsque l’activité de la protéine SBK1 a été abolie dans les cellules hépatiques, elles ont absorbé plus d’acides gras et développé une accumulation excessive de lipides qui a interféré avec la signalisation de l’insuline. Étonnamment, une autre hormone métabolique dans les cellules hépatiques, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), a également été réduite lorsque la protéine SBK1 a été abolie dans les cellules hépatiques en culture et les souris LSKO. Étant donné que le FGF21 est une hormone importante du foie pour communiquer avec d’autres organes périphériques comme les tissus adipeux blancs, la production réduite d’hormone FGF21 dans le foie LSKO altère ainsi la communication entre le foie et d’autres organes, entraînant le développement d’une résistance à l’insuline dans d’autres tissus. .

    Pour étendre leurs découvertes à une application thérapeutique, l’équipe de recherche a ensuite testé si la manipulation de l’activité de la protéine SBK1 dans le foie pouvait sauver l’effet néfaste de l’obésité. En utilisant l’administration de gènes médiée par l’adénovirus, ils ont augmenté de manière transitoire la quantité de protéine SBK1 dans le foie de la souris avec une stéatose hépatique induite par un régime de fructose et ont trouvé des symptômes pathologiques comme la stéatose hépatique, l’inflammation, etc. l’hyperlipidémie et l’hyperglycémie ont toutes été atténuées.

    «Nos découvertes montrent clairement que la protéine SBK1 est un régulateur important du métabolisme des lipides qui était auparavant négligé», a déclaré le Dr Chan. «Nous sommes très heureux de voir que l’augmentation de son activité atténue efficacement les problèmes de santé causés par la stéatose hépatique. Mais nous avons encore besoin de plus d’études pour décrire pleinement son activité fonctionnelle afin de pouvoir développer l’activateur SBK1 en tant que nouvel agent de traitement de cette maladie hépatique courante», a ajouté le Dr Chan.

    Ce travail a été soutenu par le Hong Kong Research Grant Council, le Health and Medical Research Fund et le HKU Seed Fund for Basic Research.

    Principales conclusions sur le facteur de protection du foie SBK1 :

    • L’accumulation d’acides gras induira la protéine SBK1 dans le foie de la souris, qui sert à contrôler l’accumulation de lipides et la fibrose dans le foie.
    • La protéine SBK1 phosphoryle et améliore l’activité de Nur77, un facteur transcriptionnel bien établi, dans les cellules hépatiques pour contrôler l’expression des gènes pour la synthèse des lipides. Si l’activité de SBK1 est inhibée, l’expression du gène contrôlé par Nur77 sera interférée, entraînant une plus grande absorption d’acides gras et une accumulation de lipides.
    • Une quantité insuffisante de protéine SBK1 diminue la production d’une hormone métabolique, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) dans la cellule hépatique, ce qui altère la communication entre le foie et les autres organes, entraînant le développement d’une résistance à l’insuline dans d’autres tissus.

    Noter:

    Protéine SBK1 — sert à contrôler l’accumulation de lipides dans le foie.

    Nur77 — un facteur transcriptionnel bien établi dans les cellules hépatiques pour contrôler l’expression des gènes pour la synthèse des lipides.

    FGF21 — un facteur de croissance des fibroblastes hormone métabolique 21 dans la cellule hépatique, qui altère la communication entre le foie et d’autres organes.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par L’Université de Hong-Kong. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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