Démêler la complexité des maladies liées à la vitamine B12 —
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Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices a jeté un nouvel éclairage sur la complexité de la vitamine B12 maladies. Les scientifiques ont étudié deux rares vitamines B héréditaires12 conditions qui affectent le même gène mais sont cliniquement distinctes de la vitamine B génétique la plus courante12 désordre. Ce travail a suggéré qu’en plus du gène affecté dans la vitamine B commune12 maladie, d’autres gènes ont également été touchés, ce qui rend le syndrome plus complexe. Cette étude a recherché ces gènes et leur fonction.
En travaillant avec des modèles murins, l’équipe a découvert que les gènes impliqués dans les formes les plus complexes de la maladie ne provoquent pas seulement la vitamine B typique attendue12 mais affectent également la génération de ribosomes, la machinerie de construction de protéines de la cellule. Les résultats, publiés dans la revue Communication Nature, soutiennent la réévaluation de la façon de traiter ces patients à l’avenir et ont des implications pour le conseil génétique.
“Vitamine B12, ou cobalamine, est un nutriment alimentaire essentiel au développement et à la santé humains normaux et se trouve dans les aliments d’origine animale mais pas dans les légumes. Mutations dans les gènes codant pour les protéines responsables des processus métaboliques impliquant la vitamine B12 entraîner de rares erreurs innées chez l’homme du métabolisme de la cobalamine », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Ross A. Poché, professeur agrégé de physiologie moléculaire et de biophysique à Baylor.
Patients avec la vitamine B héréditaire la plus courante12 maladie, appelée cblC, souffrez d’une maladie multisystémique qui peut inclure un retard de croissance intra-utérin, une hydrocéphalie (l’accumulation de liquide dans les cavités profondes du cerveau), une déficience cognitive grave, une épilepsie incurable, une dégénérescence rétinienne, une anémie et des malformations cardiaques congénitales. Des travaux antérieurs avaient montré que des mutations dans le MCAMHC cause du gène cblC maladie.
Il était également connu que certains patients présentant une combinaison de symptômes typiques et non typiques cblC les caractéristiques n’ont pas de mutations dans le MCAMHC gène, mais plutôt dans des gènes qui codent pour des protéines appelées RONIN (également connues sous le nom de THAP11) et HCFC1. Les changements qui en résultent dans ces protéines entraînent une réduction MCAMHC l’expression des gènes et un plus complexe cblC-comme une maladie.
Dans cette étude, Poche et ses collègues ont recherché d’autres gènes qui pourraient également être affectés par HCFC1 et RONIN mutations génétiques.
« Nous avons développé des modèles de souris portant exactement les mêmes mutations que les patients atteints de cblC-comme la maladie ont dans HCFC1 ou RONIN gènes, et enregistré les caractéristiques des animaux », a déclaré Poché. « Nous avons confirmé qu’ils présentaient le syndrome de la cobalamine comme prévu, mais en plus nous avons découvert qu’ils avaient des défauts du ribosome. C’est la première fois que le HCFC1 et RONIN gènes ont été identifiés comme des régulateurs de la biogenèse des ribosomes au cours du développement.”
Les chercheurs démontrent que cette cblCLa maladie semblable à celle affectant la fonction des protéines RONIN et HCFC1 est un syndrome hybride car il s’agit à la fois d’un trouble de la cobalamine et d’une maladie des ribosomes, ou d’une ribosomopathie.
Les résultats ont des implications thérapeutiques potentielles. “Quelques cblC-comme les patients peuvent répondre dans une certaine mesure à la supplémentation en cobalamine, mais nous prévoyons que cela ne résoudra pas les problèmes dus aux anomalies des ribosomes », a déclaré Poché, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Une étape vers la conception de thérapies efficaces contre la ribosomopathie consiste à mieux comprendre quels sont les défauts des ribosomes. “Nous prévoyons de caractériser fonctionnellement les ribosomes altérés au niveau moléculaire pour identifier comment leur fonction est perturbée”, a déclaré Poché.
“Il y a de nombreux aspects passionnants de cette étude, des implications cliniques à la science fondamentale. La beauté réside dans la façon dont le travail chez les patients est symbiotique avec le travail dans le modèle de souris et comment chaque système informe l’autre”, a déclaré le co-auteur Dr David S. Rosenblatt, professeur aux départements de génétique humaine, médecine, pédiatrie et biologie à l’Université McGill et chercheur principal à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill.
Les autres contributeurs à ce travail incluent les co-premiers auteurs Tiffany Chern et Annita Achilleos, Xuefei Tong, Matthew C. Hill, Alexander B. Saltzman, Lucas C. Reineke, Arindam Chaudhury, Swapan K. Dasgupta, Yushi Redhead, David Watkins, Joel R Neilson, Perumal Thiagarajan, Jeremy BA Green, Anna Malovannaya et James F. Martin. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine ; Faculté de médecine de l’Université de Nicosie, Chypre ; Centre médical des affaires des anciens combattants Michael E. DeBakey, Houston ; le Francis Crick Institute, Londres ; King’s College de Londres; Centre universitaire de santé McGill, Montréal et Institut de cardiologie du Texas, Houston.
Ce travail a été soutenu par le prix P30CA125123 du National Institutes of Health (NIH) du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center pour le BCM Mass Spectrometry Proteomics Core, le CPRIT Core Facility Award (RP170005) et les subventions NIH suivantes : R01 EY024906, R01 DE028298, T32 EY007102, T32 HL007676, R01 HL127717, R01 HL130804 et R01HL118761. Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation Vivian L. Smith, un financement de l’État du Texas et la Fondation LeDucq Transatlantic Networks of Excellence in Cardiovascular Research (14CVD01).
