Découverte de trois protéines qui aident à affiner le mouvement

Les résultats indiquent que les protéines KCTD5, KCTD17 et KCTD2 sont de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans des conditions telles que la maladie de Parkinson et la dystonie où le contrôle du mouvement est perdu, déclare le Dr Brian Muntean, pharmacologue et toxicologue au Medical College of Georgia de l’Université Augusta et co- auteur correspondant de l’étude publiée dans la revue PNAS.

Le Dr Kirill A. Martemyanov, président du département de neurosciences du campus de Floride du Scripps Research Institute à Jupiter, en Floride, est également un auteur correspondant.

Le réglage fin que ces membres de la famille KCTD semblent permettre s’appelle la neuromodulation, qui implique des centaines, voire des milliers de protéines à l’intérieur des neurones qui font partie de la voie complexe qui ajuste précisément le partage rapide des neurotransmetteurs, ou messagers chimiques, entre ces cerveaux. cellules afin que nous puissions accomplir une fonction souhaitée de notre cerveau et de notre corps, comme marcher à travers la pièce.

Il s’agit de la première découverte sur le rôle que jouent ces protéines KCTD dans les neurones appelés neurones striataux, qui sont essentiels au mouvement et à diverses autres fonctions fondamentales.

L’une des principales voies utilisées par les neuromodulateurs est l’AMP cyclique, ou AMPc, appelé “second messager” car il s’agit d’une réponse à l’intérieur d’une cellule qui se produit en réponse à quelque chose qui se passe à l’extérieur d’une cellule.

Dans le cas du mouvement, une influence externe clé est la dopamine, un neurotransmetteur connu pour être important dans le contrôle des mouvements et connu pour être déficient dans la maladie de Parkinson. En tant que neurotransmetteur, la dopamine agit en interagissant avec un récepteur à la surface des neurones, ce qui déclenche de nombreuses activités à l’intérieur de la cellule, notamment des protéines déclenchantes, dont ils savent maintenant qu’elles incluent ces trois membres de la famille KCTD. Dans ce scénario complexe, la dopamine fonctionne également comme un neuromodulateur en aidant à réguler les niveaux d’AMPc à l’intérieur des neurones.

“Les gens peuvent toujours bouger, mais parfois ils ne peuvent pas s’arrêter parce que la neurotransmission continue, mais les cellules ne sont pas modulées correctement pour interpréter la neurotransmission”, explique Muntean.

Les scientifiques ont découvert que ces trois protéines KCTD font au moins deux choses simultanément pour moduler le travail rapide des neurotransmetteurs.

Ils aident à réguler la façon dont la dopamine fabrique l’AMPc à la fois en interagissant avec les protéines qui la fabriquent directement et en interagissant avec les protéines qui placent le zinc, qui est également connu pour réguler l’AMPc, dans les neurones.

“La modulation du niveau d’AMPc est ce qui peut en quelque sorte dicter la capacité à long terme de ces neurotransmetteurs à fonctionner parfaitement”, déclare Muntean.

KCTD est une famille d’environ deux douzaines de protéines, dont les scientifiques ont commencé à réaliser qu’elles sont impliquées dans cette voie compliquée de régulation des régulateurs, en se liant à certaines des protéines de la voie qui régulent l’AMPc.

Les scientifiques ont découvert que les trois KCTD se lient aux protéines qui fabriquent l’AMPc. Mais ils ont également découvert qu’ils interagissent avec des protéines qui injectent du zinc dans les neurones, ce qu’ils n’avaient pas vraiment envisagé auparavant. Le zinc dans un minéral essentiel important pour de nombreux processus comme la fabrication de protéines et la division cellulaire, ainsi que la régulation des niveaux d’AMPc. Environ 10% des protéines à l’intérieur des cellules se lient au zinc, ce qui peut aider les protéines à mieux ou moins bien fonctionner, de sorte qu’il peut moduler l’activité d’un grand nombre de ces protéines dans la cellule, note Muntean.

Dans ce scénario, les scientifiques ont découvert que le zinc semble important dans le processus “très stratifié” de modulation de l’AMPc et que KCTD5 régule les niveaux de zinc en contrôlant les niveaux du transporteur, Zip 14, qui apporte le zinc à l’intérieur des cellules.

Ils ont commencé par examiner un total de six membres de la famille KCTD connus pour jouer un rôle dans la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G, la plus grande famille de récepteurs à la surface des cellules, y compris les récepteurs de la dopamine sur les neurones.

Pour en savoir plus sur la fonction de ces protéines, ils ont utilisé la capacité d’édition génétique précise de CRISPR/Cas9 pour empêcher sélectivement les neurones du striatum, une petite zone du cerveau clé du mouvement, de fabriquer les protéines.

Lorsqu’ils ont éliminé KCTD5, KCTD2 et KCTD17, ils ont constaté que la production d’AMPc était améliorée en réponse à la dopamine, la réponse la plus importante résultant de l’élimination de KCTD5. L’élimination de KCTD5 a également augmenté la sensibilité des neurones à la dopamine.

Pour examiner de plus près exactement ce qui régule l’activité de l’AMPc, ils ont utilisé l’extrait de racine de forskoline, qui est connu pour réguler l’activité de l’enzyme adenylyl cyclase qui fabrique l’AMPc.

Lorsqu’ils ont ajouté de la forskoline, cela a généré une augmentation “rapide et robuste” de l’AMPc dans les neurones où KCTD2, KCTD5 et KCTD17 étaient présents. Lorsqu’ils ont utilisé CRISPR pour éliminer ces membres de la famille KCTD, cela a également éliminé la réponse positive à l’extrait de racine. La suppression des autres membres de la famille de protéines KCTD qu’ils examinaient n’a eu aucun effet sur la génération d’AMPc ou la sensibilité à la dopamine.

De plus, ils ont découvert que les souris sans suffisamment de KCTD5 présentaient des déficits moteurs majeurs qui pouvaient être inversés en supprimant une partie du zinc désormais excessif.

Muntean et ses collègues espèrent qu’en comprenant mieux ce que ces protéines font pour activer ce processus continu de neuromodulation, ils pourront aider à identifier de nouvelles voies pour traiter des problèmes comme la maladie de Parkinson ainsi qu’un certain nombre de troubles du mouvement qui peuvent mettre les enfants en fauteuil roulant comme la dystonie, dans dont les muscles se contractent involontairement en raison de problèmes tels qu’un manque d’oxygène pendant l’accouchement ainsi que certaines infections et réactions médicamenteuses, et la chorée, un trouble neurologique qui peut produire des mouvements saccadés et involontaires des épaules, des hanches et du visage, et peut entraîner d’une suractivité de la dopamine.

“Il n’y a pas de remède”, dit Muntean catégoriquement, et le plus souvent aucun traitement efficace pour ces troubles du mouvement. “Je soutiens que c’est parce que nous n’en savons pas assez sur la façon dont les cellules cérébrales transfèrent des informations. Je pense que nos découvertes nous aident à mieux comprendre comment les neurones du cerveau transfèrent des informations pertinentes pour la coordination motrice. Ils aident à démêler davantage les complexités de ces signaux. dans les neurones, et j’espère que cela nous permettra d’avoir de meilleures cibles thérapeutiques et d’innover pour traiter les patients sur toute la ligne », dit-il. “Je pense que cela ouvre une toute nouvelle porte.”

La famille de gènes KCTD compte 25 membres, qui, selon les premiers travaux, sont impliqués dans une myriade de troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, notamment le trouble bipolaire, l’autisme et la schizophrénie. On sait que certains patients atteints de dystonie ont une mutation de KCTD17 et des variations du gène qui fabrique Zip-14 ont récemment été impliquées dans la maladie de Parkinson et la dystonie, écrivent les auteurs.

“Vous perturbez la voie de neuromodulation de l’AMPc et, c’est très délicat, et cela entraîne des troubles du mouvement”, explique Muntean.

L’AMPc est une voie commune impliquée dans presque tous les types de cellules et de tissus.

En plus du mouvement, la dopamine joue un rôle clé en nous permettant de ressentir du plaisir, comme savourer un bon repas, et le plaisir peut également inciter notre cerveau à produire plus de dopamine. Trop peu de dopamine peut diminuer les niveaux normaux d’excitation et de motivation; certains aliments comme les produits laitiers, les poissons riches en oméga-3, les bananes et le chocolat noir peuvent provoquer la libération de dopamine.

Plusieurs neurotransmetteurs, dont la sérotonine et l’acétylcholine, fonctionnent également comme des neuromodulateurs, qui aident essentiellement à contrôler leur propre activité.

Muntean a rejoint la faculté MCG en 2020 après avoir terminé ses études postdoctorales au Scripps Research Institute avec Martemyanov, dont les recherches portent sur les récepteurs couplés aux protéines G. L’étude publiée a été soutenue en partie par le financement des National Institutes of Health à Martemyanov.